Antitrombin III-tillskott för kardiopulmonell bypass hos nyfödda

Hypotes:

ATIII-tillskott innan initiering av kardiopulmonell bypass (CPB) till nyfödda kommer att vara säker och resultera i mindre postoperativa blödningar och transfusion av packade röda blodkroppar (pRBC) jämfört med placebokontroller.

Specifika mål:

1. För att fastställa säkerheten och genomförbarheten av ATIII-tillskott innan initiering av CPB hos nyfödda.
2. För att bestämma farmakokinetiken för ATIII-tillskott före initiering av CPB hos nyfödda
3. Att jämföra den postoperativa blodförlusten och kraven på pRBC-transfusion i en experimentell grupp av nyfödda som genomgår operation som kräver CPB som får ATIII före initiering av CPB med det för en placebokontrollgrupp som inte fick ATIII.

Inklusionskriterier:

Alla sekventiella nyfödda (4-30 dagar gamla) som genomgår operationer som kräver CPB vid CHW är berättigade att inkluderas i studien.

Exklusions kriterier:

Patienter med en tidigare operation med CPB, vikt mindre än 2 kg, prematuritet mindre än 37 veckor beräknad graviditetsålder, tidigare diagnostiserad protrombotisk eller hemorragisk störning, känd intrakraniell blödning, tidigare ATIII-tillskott och tidigare terapeutisk antikoagulantanvändning.

Protokoll:

Efter informerat samtycke kommer patienter att riskstratifieras i två grupper baserat på om den planerade operationen kommer att resultera i en cyanotisk eller acyanotisk palliation. Patienterna i dessa två grupper kommer sedan att randomiseras till antingen ATIII-gruppen eller placebogruppen. En preoperativ ATIII blodnivå kommer att erhållas. Denna nivå kommer att styra doseringen av ATIII eller placebo, eftersom neonatala medfödda hjärtsjukdomspatienter har varierande ATIII-nivåer vid baslinjen. Dosen av ATIII eller placebo kommer att bestämmas med följande formel, för att erhålla ATIII-blodnivåer som liknar vuxna och äldre barn (1,0 U/ml):

ATIII-dos ges till patienten (U) = [(1,0 U/mL - patientens uppmätta ATIII-koncentration i U/mL) X vikt (kg) X 80 mL/kg]

Denna formel härleds genom att ta hänsyn till distributionsvolymen av ATIII i patientens blodvolym. 80 ml/kg är en genomsnittlig blodvolym för ett spädbarn. 1,0 U/ml är den normala nivån för äldre barn och vuxna, och den målnivå vi försöker uppnå. Patientens baslinjenivå subtraheras från målnivån för att fastställa den relativa ATIII-bristen i termer av U/ml. Den mängden multipliceras sedan med den uppskattade blodvolymen på 80 ml/kg och patientens vikt i kg för att bestämma en ATIII-dos i enheter. CHW-apoteket kommer att använda ovanstående formel för att erhålla lämplig dos av ATIII eller placebo för varje patient. ATIII eller placebo kommer att administreras efter induktion av allmän anestesi och före administrering av heparin och initiering av CPB. Alla behandlande läkare och studiepersonal utom den förberedande farmaceuten kommer att bli blinda.

Heparinhantering under CPB kommer att utföras enligt gällande standardpraxis vid CHW. Antikoagulation under bypass kommer att övervakas och titreras med hjälp av Medtronic Hepcon® HMS Plus hemostashanteringssystem. Ett 3 ml prov av patientens blod tas före snittet, efter ATIII- eller placebodosering, och används av HMS-enheten för att bestämma det individuella svaret in vitro på heparin. En patientspecifik heparindos på mellan 300 och 800 enheter/kg kommer att administreras innan CPB påbörjas, med lämplig nivå av antikoagulering upprätthållen vid en minsta aktiverad koagulationstid (ACT) på 480 sekunder. Nivån av antikoagulering kommer att mätas varje halvtimme under CPB, med ytterligare doser av heparin som regelbundet administreras enligt HMS-systemets mätningar. Vid slutförandet av CPB kommer heparinet att reverseras med en patientspecifik protamindos, beräknad av HMS-systemet. Upprepade mätningar av ACT- och heparinnivåer med HMS-enheten kommer att göras efter protaminadministrering för att säkerställa adekvat reversering av heparineffekten.

ATIII-nivåer kommer att mätas inom 5-10 minuter efter administrering (före start av CPB), inom 30 minuter efter start av CPB, precis innan avbrytande av CPB (före protamindosering), och vid inläggning på intensivvårdsavdelningen. Dessa nivåer kommer att hållas blinda för alla behandlande läkare och studera personliga.

Ytterligare 2 mL blod kommer att tas ut varje gång en ATIII-nivå erhålls (totalt 10 mL) för att mäta markörer för aktivering av koagulations- och inflammatoriska systemen, för att bättre karakterisera störningarna i denna patientpopulation över tiden. Vi avser att använda dessa resultat för att utveckla framtida studier.

Intraoperativ blodförlust medan den är på CPB-maskinen kommer att samlas in och placeras tillbaka i CPB-kretsen enligt standardpraxis på CHW. Blodförlust (ml/kg) kommer att bestämmas intraoperativt från 10 minuter efter protaminadministrering fram till inläggning på intensivvårdsavdelningen (ICU). Bröströrsutmatningen kommer sedan att registreras som ett mått på blodförlust under de första 24 timmarna efter inläggning på intensivvårdsavdelningen.

Efter inläggning på ICU kommer ett transfusionsprotokoll att användas för att säkerställa gemensamma indikationer för ersättning av blodprodukt. Patienter kommer att transfunderas med pRBC (10-15 ml/kg) om deras hematokrit är mindre än 42 % (högre mål för tecken på otillräcklig syretillförsel såsom låg SvO2, minskad cerebral NIRS, stigande laktat, etc.). Detta protokoll överensstämmer med vår nuvarande standardpraxis vid CHW.

Om läkaren vid sängkanten beslutar att en transfusion är/inte är indicerad utanför dessa riktlinjer, kommer den att registreras som en protokollvariation och kommer att analyseras inkluderande och separat. Volymen av helblod som transfunderas kommer att multipliceras med 0,5, eftersom koncentrationen av röda blodkroppar i helblod är cirka 0,5 gånger koncentrationen som finns i packade röda blodkroppar.

Ytterligare serumblodprov kommer att tas preoperativt och postoperativt (den dag den sista invasiva linjen är på plats eller 28 dagar postoperativt beroende på vilket som är först) för att fastställa antikroppsbildning mot rekombinanta antitrombin och getmjölksproteiner som ett mått på säkerheten för den specifika ATIII-produkten Begagnade.

Datainsamling, analys och effektberäkning:

Data kommer att registreras på ett standardiserat datainsamlingsformulär och lagras i en RedCap-databas som möjliggör menystyrda alternativ, inbyggda kontroller och generering av rapporter.

Säkerhet (Mål 1): Vi antar att mätningarna av säkerheten i experimentgruppen kommer att vara desamma eller lägre än i placebokontrollerna. Vi kommer att registrera dödlighet, förekomst av extrakorporeal membransyresättning (ECMO) stöd inom 24 timmar postoperativt, incidens av mediastinal undersökning för blödning och andra indikationer inom 24 timmar postoperativt, förekomst av trombotisk sjukdom vid utskrivning (ultraljud eller annat röntgenbevis om det erhålls för rutinmässig patientvård), incidens av intrakraniell blödning (ultraljud eller datortomografi om erhållits för rutinmässig patientvård), dagar till försenad sternal stängning, dagar till upphörande av mekanisk ventilation och dagar till sjukhusutskrivning i experiment- och kontrollgruppen. Vi kommer att jämföra dessa data med hjälp av en chi-kvadrat för kategoriska data, ett t-test för kontinuerliga data och Kaplan Meir-kurvor med ett Wilcoxon rangsummetest för censurerad data. Vi kommer också att jämföra serumprover vid baslinjen och postoperativt för antikroppsbildning mot rekombinanta antitrombin- eller getmjölksproteiner. En intern datasäkerhetsövervakningstavla (DSMB) kommer att finnas på plats för att granska säkerheten i studien efter varje patient för de första fem, och sedan efter varje efterföljande fem patienter. Dessutom kommer DSMB att sammanträda för att granska alla allvarliga biverkningar som kan vara relaterade till administrering av ATryn. En allvarlig biverkning kommer att definieras som död, intrakraniell blödning eller >60 ml/kg/dag i pRBC-transfusionsvolym och/eller 120 ml/kg/dag av bröströrsutmatning (2 standardavvikelser över medelvärdet i historiska kontroller). Vid alla tillfällen när DSMB är planerad att träffas kommer studien att läggas på tillfälligt uppehåll och inga efterföljande patienter kommer att skrivas in förrän efter det att DSMB sammanträder. Om DSMB drar slutsatsen att administrering av ATryn bidrog till en allvarlig biverkning, eller att frekvensen av säkerhetsåtgärder som beskrivs ovan är betydligt sämre i den ATryn-behandlade gruppen vid tidpunkten för en översyn, kommer studien att stoppas.

Genomförbarhet (Mål 1): Vi antar att rekryteringen kommer att ske i en takt av 5 inskrivna patienter per månad.

Under projektets gång kommer antalet försökspersoner som kontaktats för samtycke, antalet samtycker och svårigheter att mäta (inklusive ouppnåeliga mått) att sammanfattas övergripande och demografiskt. Associationer kommer att undersökas med spridningsdiagram, Löss släta kurvor och Pearson-korrelationskoefficienter.

ATIII-farmakokinetik (Mål 2): ​​ATIII-nivåer uppmätt inom 5-10 minuter efter administrering (före start av CPB), inom 30 minuter efter start av CPB, precis innan utsättande av CPB (före protamindosering) och vid intagning till ICU kommer att bedömas för att fastställa om engångsdosen av ATIII bibehöll normala ATIII-nivåer i experimentgruppen under dessa tidsperioder, och kommer att jämföras med placebokontrollpatienter. Om någon ATIII-nivå är över 1,2 (20 % högre än förväntat baserat på dosberäkning) vid tidpunkten för en granskning av DSMB, kommer studien att ställas in tillfälligt för att se över dosberäkningsprotokollet.

Postoperativ blodförlust och pRBC-transfusionsvolym (Mål 3): Vår primära effekthypotes för denna studie är att blodförlust och pRBC-transfusionsvolymer kommer att vara mindre än placebo. Blodförlust kommer att mätas i termer av volymer (ml/kg) blodförlust och utmatning av bröstslang från 10 minuter efter protaminadministrering till 24 timmar efter intensivvårdsinläggning. Om en patient behöver återutforska bröstkorgen under de första 24 timmarna postoperativt, kommer volymen av bröströrets utmatning under utforskningens varaktighet att registreras som ett tidsvägt medelvärde lika med förlusten av bröstslangen under de 2 timmarna före och 2 timmar efter utforskningen. Volymer (ml/kg) packade röda blodkroppar och 0,5 X volym (ml/kg) helblod som transfunderats från 10 minuter efter protaminadministrering till 24 timmar efter intensivvårdsinläggning kommer att registreras. Patienter som behöver ECMO inom de första 24 timmarna postoperativt kommer att analyseras separat, eftersom detta är en känd riskfaktor för ökad blödning och transfusionsstöd. Vi kommer att jämföra blodförlusten och pRBC-transfusionsvolymerna i de två grupperna med ett t-test eller ett Mann Whitney-test. Vidare kommer vi att tillåta demografi som kön och ras, med hjälp av en regressionsmodell med blodförlust eller pRBC-volym som resultat och grupp, och demografi som oberoende variabler.

Effektanalys: Eftersom det finns två primära utfall av blodförlustvolym och pRBC-transfusionsvolym kommer vi att använda en Bonferroni-justering och en alfa på 0,05/2= 0,025. Med 30 patienter i experimentgruppen och 30 kontroller kommer vi att ha minst 80 % kraft att upptäcka en skillnad på 0,81 standardavvikelser.