Suplementación con antitrombina III para derivación cardiopulmonar en recién nacidos

Hipótesis:

La suplementación con ATIII antes del inicio de la derivación cardiopulmonar (CPB) en los recién nacidos será segura y dará como resultado menos sangrado posoperatorio y transfusión de glóbulos rojos concentrados (pRBC) en comparación con los controles con placebo.

Objetivos específicos:

1. Determinar la seguridad y viabilidad de la suplementación con ATIII antes del inicio de la CEC en neonatos.
2. Determinar la farmacocinética de la suplementación con ATIII antes del inicio de la CEC en neonatos
3. Comparar la pérdida de sangre posoperatoria y los requisitos de transfusión de glóbulos rojos en un grupo experimental de neonatos sometidos a cirugía que requieren CEC que reciben ATIII antes del inicio de la CEC con los de un grupo de control con placebo que no recibió ATIII.

Criterios de inclusión:

Todos los recién nacidos secuenciales (4 a 30 días de edad) que se someten a cirugías que requieren CEC en CHW son elegibles para ser incluidos en el estudio.

Criterio de exclusión:

Pacientes con una operación previa utilizando CEC, peso inferior a 2 kilogramos, prematuridad inferior a 37 semanas de edad gestacional estimada, trastorno protrombótico o hemorrágico previamente diagnosticado, hemorragia intracraneal conocida, suplementación previa con ATIII y uso previo de anticoagulantes terapéuticos.

Protocolo:

Después del consentimiento informado, se estratificará el riesgo de los pacientes en dos grupos en función de si la cirugía planificada dará como resultado una paliación cianótica o acianótica. Los pacientes en estos dos grupos luego serán aleatorizados al grupo de ATIII o al grupo de placebo. Se obtendrá un nivel de sangre de ATIII preoperatorio. Este nivel guiará la dosificación de ATIII o placebo, ya que los pacientes con cardiopatías congénitas neonatales tienen niveles basales variables de ATIII. La dosis de ATIII o placebo se determinará mediante la siguiente fórmula, con el fin de obtener niveles sanguíneos de ATIII similares a los de adultos y niños mayores (1,0 U/mL):

Dosis de ATIII administrada al paciente (U) = [(1,0 U/mL - concentración de ATIII medida del paciente en U/mL) X peso (kg) X 80 mL/kg]

Esta fórmula se obtiene teniendo en cuenta el volumen de distribución de ATIII en el volumen de sangre del paciente. 80 ml/kg es un volumen de sangre promedio para un bebé. 1,0 U/ml es el nivel normal para niños mayores y adultos, y el nivel objetivo que estamos tratando de alcanzar. El nivel de referencia del paciente se resta del nivel objetivo para determinar la deficiencia relativa de ATIII en términos de U/mL. Esa cantidad luego se multiplica por el volumen de sangre estimado de 80 mL/kg y el peso del paciente en kg para determinar una dosis de ATIII en Unidades. La farmacia de CHW utilizará la fórmula anterior para obtener la dosis adecuada de ATIII o placebo para cada paciente. Se administrará ATIII o placebo después de la inducción de la anestesia general y antes de la administración de heparina y el inicio de la CEC. Todos los médicos tratantes y el personal del estudio, excepto el farmacéutico que prepara la preparación, estarán cegados.

El manejo de heparina durante la CEC se realizará de acuerdo con la práctica estándar actual en CHW. La anticoagulación durante la derivación se controlará y valorará mediante el uso del sistema de gestión de hemostasia Hepcon® HMS Plus de Medtronic. Se extrae una muestra de 3 ml de la sangre del paciente antes de la incisión, después de la dosificación de ATIII o placebo, y el dispositivo HMS la utiliza para determinar la respuesta individual in vitro a la heparina. Se administrará una dosis de heparina específica para el paciente de entre 300 y 800 unidades/kg antes del inicio de la CEC, con el nivel apropiado de anticoagulación mantenido en un tiempo mínimo de coagulación activada (ACT) de 480 segundos. El nivel de anticoagulación se medirá cada media hora durante la CEC, con dosis adicionales de heparina administradas periódicamente según lo dicten las mediciones del Sistema HMS. Al finalizar la CEC, la heparina se revertirá con una dosis de protamina específica del paciente, según lo calcule el sistema HMS. Se realizarán mediciones repetidas de los niveles de ACT y heparina con el dispositivo HMS después de la administración de protamina para asegurar la reversión adecuada del efecto de la heparina.

Los niveles de ATIII se medirán dentro de los 5 a 10 minutos posteriores a la administración (antes del inicio de la CEC), dentro de los 30 minutos posteriores al inicio de la CEC, justo antes de la interrupción de la CEC (antes de la dosificación de protamina) y al ingresar a la UCI. Estos niveles se mantendrán ocultos para todos los médicos tratantes y el personal del estudio.

Se extraerán 2 mL de sangre adicionales cada vez que se obtenga un nivel de ATIII (un total de 10 mL) para medir los marcadores de activación de los sistemas de coagulación e inflamatorios, a fin de caracterizar mejor las alteraciones en esta población de pacientes a lo largo del tiempo. Tenemos la intención de utilizar estos resultados para desarrollar estudios futuros.

La pérdida de sangre intraoperatoria mientras esté en la máquina de CEC se recolectará y se colocará nuevamente en el circuito de CEC según la práctica estándar en CHW. La pérdida de sangre (ml/kg) se determinará intraoperatoriamente desde 10 minutos después de la administración de protamina hasta el ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI). Luego se registrará la salida del tubo torácico como una medida de la pérdida de sangre durante las primeras 24 horas después de la admisión a la UCI.

Después de la admisión a la UCI, se utilizará un protocolo de transfusión para garantizar las indicaciones comunes para el reemplazo de hemoderivados. Los pacientes recibirán una transfusión de pRBC (10-15 ml/kg) si su hematocrito es inferior al 42 % (objetivo más alto para evidencia de suministro inadecuado de oxígeno, como SvO2 bajo, NIRS cerebral disminuido, lactato elevado, etc.). Este protocolo es consistente con nuestra práctica estándar actual en CHW.

Si el médico de cabecera decide que una transfusión está/no está indicada fuera de estas pautas, se registrará como una variación del protocolo y se analizará de manera inclusiva y por separado. El volumen de sangre total transfundida se multiplicará por 0,5, ya que la concentración de glóbulos rojos en la sangre total es aproximadamente 0,5 veces la concentración presente en los glóbulos rojos concentrados.

Se extraerán muestras de sangre de suero adicionales antes y después de la operación (el día en que se coloque la última línea invasiva o 28 días después de la operación, lo que ocurra primero) para determinar la formación de anticuerpos contra la antitrombina recombinante y las proteínas de la leche de cabra como medida de seguridad del producto ATIII específico. usado.

Recopilación de datos, análisis y cálculo de potencia:

Los datos se registrarán en formularios de recopilación de datos estandarizados y se almacenarán en una base de datos de RedCap que permite opciones basadas en menús, comprobaciones integradas y generación de informes.

Seguridad (Objetivo 1): Tenemos la hipótesis de que las mediciones de seguridad en el grupo experimental serán iguales o menores que en los controles de placebo. Registraremos la tasa de mortalidad, la incidencia de la oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO) dentro de las 24 horas posteriores a la operación, la incidencia de exploración mediastínica en busca de hemorragia y otras indicaciones dentro de las 24 horas posteriores a la operación, incidencia de enfermedad trombótica al alta (ultrasonido u otra evidencia radiográfica si se obtiene para la atención de rutina del paciente), incidencia de hemorragia intracraneal (ultrasonido o tomografía computarizada si se obtiene para la atención de rutina del paciente), días al cierre esternal retrasado, días al cese de la ventilación mecánica y días al alta hospitalaria en los grupos experimental y control. Compararemos estos datos utilizando un chi-cuadrado para datos categóricos, una prueba t para datos continuos y curvas de Kaplan Meir con una prueba de suma de rangos de Wilcoxon para datos censurados. También compararemos muestras de suero al inicio y después de la operación para determinar la formación de anticuerpos contra la antitrombina recombinante o las proteínas de la leche de cabra. Se establecerá una junta interna de monitoreo de seguridad de datos (DSMB) para revisar la seguridad del estudio después de cada paciente durante los primeros cinco, y luego después de cada cinco pacientes posteriores. Además, el DSMB se reunirá para revisar cualquier evento adverso grave potencialmente relacionado con la administración de ATryn. Un evento adverso grave se definirá como muerte, hemorragia intracraneal o > 60 ml/kg/día en el volumen de transfusión de pRBC y/o 120 ml/kg/día de salida del tubo torácico (2 desviaciones estándar por encima de la media en los controles históricos). En todos los puntos en los que esté previsto que se reúna el DSMB, el estudio se suspenderá temporalmente y no se inscribirán pacientes posteriores hasta que se reúna el DSMB. Si el DSMB concluye que la administración de ATryn contribuyó a un evento adverso grave, o que las tasas de las medidas de seguridad descritas anteriormente son significativamente peores en el grupo tratado con ATryn en el momento de la revisión, se detendrá el estudio.

Factibilidad (Objetivo 1): Presumimos que el reclutamiento será a una tasa de 5 pacientes inscritos por mes.

Durante el transcurso de este proyecto, se resumirán en general y por datos demográficos el número de sujetos abordados para el consentimiento, el número consentido y las dificultades en la medición (incluidas las medidas que no se pueden obtener). Las asociaciones se investigarán con diagramas de dispersión, curvas suaves de Loess y coeficientes de correlación de Pearson.

Farmacocinética de ATIII (Objetivo 2): Niveles de ATIII medidos dentro de los 5 a 10 minutos posteriores a la administración (antes del inicio de la CEC), dentro de los 30 minutos posteriores al inicio de la CEC, justo antes de la interrupción de la CEC (antes de la dosificación de protamina) y al ingreso a se evaluará la UCI para determinar si la dosis única de ATIII mantuvo los niveles normales de ATIII en el grupo experimental durante estos períodos de tiempo y se comparará con los pacientes de control con placebo. Si algún nivel de ATIII está por encima de 1,2 (un 20 % más alto de lo previsto según el cálculo de la dosis) en el momento de la revisión por parte del DSMB, el estudio se suspenderá temporalmente para revisar el protocolo de cálculo de la dosis.

Pérdida de sangre posoperatoria y volumen de transfusión de pRBC (Objetivo 3): Nuestra principal hipótesis de eficacia para este estudio es que la pérdida de sangre y los volúmenes de transfusión de pRBC serán menores que el placebo. La pérdida de sangre se medirá en términos de volúmenes (ml/kg) de sangre perdida y salida del tubo torácico desde 10 minutos después de la administración de protamina hasta 24 horas después de la admisión en la UCI. Si un paciente requiere una nueva exploración del tórax en las primeras 24 horas posteriores a la operación, el volumen de salida del tubo torácico durante la exploración se registrará como un promedio ponderado en el tiempo igual a la pérdida del tubo torácico durante las 2 horas anteriores y 2 horas después de la exploración. Se registrarán los volúmenes (ml/kg) de concentrados de glóbulos rojos y 0,5 X volumen (ml/kg) de sangre completa transfundida desde 10 minutos después de la administración de protamina hasta 24 horas después de la admisión en la UCI. Los pacientes que requieran ECMO dentro de las primeras 24 horas del postoperatorio serán analizados por separado, ya que este es un factor de riesgo conocido de aumento de sangrado y soporte transfusional. Compararemos la pérdida de sangre y los volúmenes de transfusión de pRBC en los dos grupos usando una prueba t o una prueba de Mann Whitney. Además, permitiremos datos demográficos como el sexo y la raza, utilizando un modelo de regresión con pérdida de sangre o volumen de pRBC como resultado y grupo, y datos demográficos como variables independientes.

Análisis de poder: dado que hay dos resultados primarios de volumen de pérdida de sangre y volumen de transfusión de pRBC, utilizaremos un ajuste de Bonferroni y un alfa de 0,05/2 = 0,025. Con 30 pacientes en el grupo experimental y 30 controles, tendremos al menos un 80 % de potencia para detectar una diferencia de 0,81 desviaciones estándar.