Добавка антитромбина III для искусственного кровообращения у новорожденных

Гипотеза:

Добавление ATIII до начала искусственного кровообращения (ИК) у новорожденных будет безопасным и приведет к меньшему послеоперационному кровотечению и переливанию эритроцитарной массы (pRBC) по сравнению с контрольной группой плацебо.

Конкретные цели:

1. Определить безопасность и целесообразность добавления ATIII до начала искусственного кровообращения у новорожденных.
2. Для определения фармакокинетики добавок ATIII до начала искусственного кровообращения у новорожденных.
3. Сравнить послеоперационную кровопотерю и потребности в переливании pRBC в экспериментальной группе новорожденных, перенесших операцию, нуждающихся в искусственном кровообращении, получающих ATIII до начала искусственного кровообращения, с группой плацебо-контроля, не получавшей ATIII.

Критерии включения:

Все новорожденные (в возрасте 4-30 дней), перенесшие операции, требующие искусственного кровообращения в ОРЗ, имеют право быть включенными в исследование.

Критерий исключения:

Пациенты с предшествующей операцией с использованием искусственного кровообращения, весом менее 2 кг, недоношенностью менее 37 недель предполагаемого гестационного возраста, ранее диагностированным протромботическим или геморрагическим расстройством, известным внутричерепным кровоизлиянием, предшествующим приемом ATIII и предшествующим терапевтическим применением антикоагулянтов.

Протокол:

После информированного согласия пациенты будут разделены на две группы риска в зависимости от того, приведет ли запланированная операция к цианотическому или ацианотическому временному облегчению. Затем пациенты из этих двух групп будут рандомизированы либо в группу ATIII, либо в группу плацебо. Будет получен предоперационный уровень ATIII в крови. Этот уровень будет определять дозировку ATIII или плацебо, поскольку у новорожденных пациентов с врожденными пороками сердца исходные уровни ATIII варьируют. Доза ATIII или плацебо будет определяться по следующей формуле, чтобы получить уровни ATIII в крови, аналогичные взрослым и детям старшего возраста (1,0 ЕД/мл):

Доза ATIII, введенная пациенту (U) = [(1,0 Ед/мл - измеренная концентрация ATIII у пациента в Ед/мл) X вес (кг) X 80 мл/кг]

Эта формула получена с учетом объема распределения ATIII в объеме крови пациента. 80 мл/кг — это средний объем крови для младенца. 1,0 ЕД/мл — это нормальный уровень для детей старшего возраста и взрослых, а также целевой уровень, которого мы пытаемся достичь. Исходный уровень пациента вычитается из целевого уровня для определения относительного дефицита ATIII в единицах ед/мл. Это количество затем умножается на расчетный объем крови 80 мл/кг и вес пациента в кг для определения дозы ATIII в единицах. Аптека CHW будет использовать приведенную выше формулу для получения соответствующей дозы ATIII или плацебо для каждого пациента. ATIII или плацебо будут вводиться после индукции общей анестезии и до введения гепарина и начала искусственного кровообращения. Все лечащие врачи и учащиеся, кроме готовящегося фармацевта, будут ослеплены.

Управление гепарином во время искусственного кровообращения будет осуществляться в соответствии с текущей стандартной практикой в ​​ОРЗ. Уровень антикоагулянтов во время шунтирования будет контролироваться и титроваться с помощью системы управления гемостазом Medtronic Hepcon® HMS Plus. Образец крови пациента объемом 3 мл берется перед разрезом, после введения дозы ATIII или плацебо, и используется устройством HMS для определения индивидуальной реакции на гепарин in vitro. Индивидуальная доза гепарина от 300 до 800 ЕД/кг вводится перед началом искусственного кровообращения с поддержанием соответствующего уровня антикоагуляции при минимальном активированном времени свертывания крови (ACT) 480 секунд. Уровень антикоагуляции будет измеряться каждые полчаса во время искусственного кровообращения, периодически вводятся дополнительные дозы гепарина в соответствии с показаниями системы HMS. По завершении искусственного кровообращения гепарин заменяется индивидуальной для пациента дозой протамина, рассчитанной системой HMS. Повторные измерения уровня ACT и гепарина с помощью устройства HMS будут проводиться после введения протамина, чтобы гарантировать адекватное устранение эффекта гепарина.

Уровни ATIII будут измеряться в течение 5-10 минут после введения (до начала ИК), в течение 30 минут после начала ИК, непосредственно перед прекращением ИК (до введения дозы протамина) и при поступлении в отделение интенсивной терапии. Эти уровни будут скрыты для всех лечащих врачей и личного кабинета.

При каждом получении уровня ATIII (всего 10 мл) будут брать дополнительные 2 мл крови для измерения маркеров активации систем свертывания и воспаления, чтобы лучше охарактеризовать нарушения в этой популяции пациентов с течением времени. Мы намерены использовать эти результаты для развития будущих исследований.

Интраоперационная кровопотеря на аппарате CPB будет собрана и помещена обратно в контур CPB в соответствии со стандартной практикой в ​​CHW. Кровопотеря (мл/кг) будет определяться интраоперационно через 10 минут после введения протамина до поступления в отделение интенсивной терапии (ОИТ). Выделение через плевральную дренажную трубку затем будет регистрироваться как показатель кровопотери в течение первых 24 часов после поступления в отделение интенсивной терапии.

После поступления в отделение интенсивной терапии будет использоваться протокол переливания, чтобы обеспечить общие показания для замены продукта крови. Пациентам будут переливать pRBC (10-15 мл/кг), если их гематокрит ниже 42% (более высокий целевой показатель для признаков неадекватной доставки кислорода, таких как низкий SvO2, снижение церебрального NIRS, повышение уровня лактата и т. д.). Этот протокол соответствует нашей текущей стандартной практике в CHW.

Если лечащий врач решит, что переливание крови не соответствует этим рекомендациям, оно будет зарегистрировано как вариант протокола и будет проанализировано как включающе, так и отдельно. Объем переливаемой цельной крови умножается на 0,5, так как концентрация эритроцитов в цельной крови примерно в 0,5 раза превышает концентрацию в эритроцитарной массе.

Дополнительные образцы сыворотки крови будут взяты до операции и после операции (в день последней инвазивной линии или через 28 дней после операции, в зависимости от того, что наступит раньше) для определения образования антител к рекомбинантному антитромбину и белкам козьего молока в качестве меры безопасности конкретного продукта ATIII. использовал.

Сбор данных, анализ и расчет мощности:

Данные будут записываться в стандартизированные формы сбора данных и храниться в базе данных RedCap, которая позволяет использовать параметры меню, встроенные проверки и создание отчетов.

Безопасность (Цель 1): мы предполагаем, что показатели безопасности в экспериментальной группе будут такими же или ниже, чем в группе плацебо. исследование средостения на предмет кровотечения и других показаний в течение 24 часов после операции, частота тромботических заболеваний при выписке (УЗИ или другие рентгенологические данные, если они получены для рутинного ухода за больным), частота внутричерепных кровоизлияний (УЗИ или компьютерная томография, если они получены для рутинного ухода за больным), дни до отсроченного закрытия грудины, дней до прекращения ИВЛ и дней до выписки из стационара в опытной и контрольной группах. Мы сравним эти данные, используя хи-квадрат для категориальных данных, t-критерий для непрерывных данных и кривые Каплана-Мейра с критерием суммы рангов Уилкоксона для цензурированных данных. Мы также сравним образцы сыворотки на исходном уровне и после операции на образование антител к рекомбинантному антитромбину или белкам козьего молока. Будет создана внутренняя комиссия по мониторингу безопасности данных (DSMB), которая будет проверять безопасность исследования после каждого пациента для первых пяти, а затем для каждых последующих пяти пациентов. Кроме того, DSMB соберется для рассмотрения любых серьезных нежелательных явлений, потенциально связанных с введением ATryn. Серьезное нежелательное явление будет определяться как смерть, внутричерепное кровоизлияние или > 60 мл/кг/день в объеме переливания пэритроцитарной массы и/или 120 мл/кг/день в плевральной дренажной трубке (на 2 стандартных отклонения выше среднего значения в контрольных данных за прошлые периоды). Во всех случаях, когда запланировано собрание DSMB, исследование будет временно приостановлено, и последующие пациенты не будут включаться до тех пор, пока не соберется DSMB. Если DSMB придет к выводу, что прием ATryn способствовал серьезному нежелательному явлению или что уровень мер безопасности, описанных выше, значительно хуже в группе, получавшей ATryn на момент обзора, исследование будет остановлено.

Осуществимость (Цель 1): Мы предполагаем, что набор будет осуществляться со скоростью 5 зарегистрированных пациентов в месяц.

В ходе этого проекта количество субъектов, к которым обратились за согласием, число согласившихся и трудности измерения (включая недостижимые измерения) будут суммированы в целом и по демографическим показателям. Ассоциации будут исследованы с помощью графиков рассеяния, гладких кривых Лёсса и коэффициентов корреляции Пирсона.

Фармакокинетика ATIII (Цель 2): Уровни ATIII измеряли в течение 5-10 минут после введения (до начала ИК), в течение 30 минут после начала ИК, непосредственно перед прекращением ИК (до введения дозы протамина) и при поступлении в больницу. Отделение интенсивной терапии будет оцениваться, чтобы определить, поддерживала ли разовая доза ATIII нормальные уровни ATIII в экспериментальной группе в течение этих периодов времени, и будет сравниваться с пациентами, получающими плацебо-контроль. Если какой-либо уровень ATIII выше 1,2 (на 20% выше ожидаемого на основе расчета дозы) во время проверки DSMB, исследование будет временно приостановлено для пересмотра протокола расчета дозы.

Послеоперационная кровопотеря и объем трансфузии pRBC (цель 3): Наша основная гипотеза об эффективности этого исследования заключается в том, что объемы кровопотери и трансфузии pRBC будут меньше, чем у плацебо. Кровопотеря будет измеряться с точки зрения объемов (мл/кг) кровопотери и объема плевральной дренажной трубки в период от 10 минут после введения протамина до 24 часов после поступления в отделение интенсивной терапии. Если пациенту требуется повторное исследование грудной клетки в первые 24 часа после операции, объем отделяемой плевральной дренажной трубки за время исследования будет регистрироваться как средневзвешенное по времени значение, равное потере плевральной дренажной трубки за 2 часа до и после операции. через 2 часа после осмотра. Регистрируются объемы (мл/кг) эритроцитарной массы и 0,5-кратный объем (мл/кг) цельной крови, перелитой через 10 минут после введения протамина до 24 часов после поступления в ОИТ. Пациенты, которым требуется ЭКМО в течение первых 24 часов после операции, будут проанализированы отдельно, так как это известный фактор риска увеличения кровотечения и трансфузионной поддержки. Мы сравним кровопотерю и объемы трансфузии pRBC в двух группах, используя t-критерий или критерий Манна-Уитни. Кроме того, мы учтем демографические данные, такие как пол и раса, используя модель регрессии с кровопотерей или объемом pRBC в качестве результата и группы, а также демографические данные в качестве независимых переменных.

Анализ мощности: Поскольку есть два основных исхода: объем кровопотери и объем переливания пэритроцитарной массы, мы будем использовать поправку Бонферрони и альфа 0,05/2 = 0,025. С 30 пациентами в экспериментальной группе и 30 контрольными у нас будет по крайней мере 80% мощности, чтобы обнаружить разницу в 0,81 стандартного отклонения.