新生儿体外循环中抗凝血酶 III 补充剂

假设：

与安慰剂对照相比，在开始体外循环 (CPB) 之前对新生儿补充 ATIII 是安全的，并且可以减少术后出血和浓缩红细胞 (pRBC) 的输注。

具体目标：

1. 确定在新生儿开始 CPB 之前补充 ATIII 的安全性和可行性。
2. 确定新生儿 CPB 开始前补充 ATIII 的药代动力学
3. 比较接受 CPB 手术且在 CPB 开始前接受 ATIII 的新生儿实验组与未接受 ATIII 的安慰剂对照组的术后失血量和 pRBC 输血要求。

纳入标准：

所有在 CHW 接受需要 CPB 手术的连续新生儿（4-30 天大）都有资格被纳入研究。

排除标准：

先前使用 CPB 进行过手术、体重低于 2 千克、早产小于 37 周的估计胎龄、先前诊断为促血栓形成或出血性疾病、已知颅内出血、先前补充 ATIII 和先前使用治疗性抗凝剂的患者。

协议：

知情同意后，将根据计划的手术是否会导致紫绀或无紫绀缓解将患者分为两组。 然后将这两组中的患者随机分配到 ATIII 组或安慰剂组。 将获得术前 ATIII 血液水平。 该水平将指导 ATIII 或安慰剂的剂量，因为新生儿先天性心脏病患者的基线 ATIII 水平各不相同。 ATIII 或安慰剂的剂量将由以下公式确定，以获得与成人和较大儿童相似的 ATIII 血液水平（1.0 U/mL）：

给予患者的 ATIII 剂量 (U) = [(1.0 U/mL - 患者测得的 ATIII 浓度（U/mL）X 体重（kg）X 80 mL/kg]

该公式是通过考虑患者血容量中 ATIII 的分布容积得出的。 80 mL/kg 是婴儿的平均血容量。 1.0 U/ml是大龄儿童和成人的正常水平，也是我们努力达到的目标水平。 从目标水平中减去患者的基线水平以确定以 U/mL 表示的相对 ATIII 缺乏。 然后将该量乘以 80 mL/kg 的估计血容量和以 kg 为单位的患者体重，以确定以单位为单位的 ATIII 剂量。 CHW 药房将使用上述公式为每位患者获得适当剂量的 ATIII 或安慰剂。 ATIII 或安慰剂将在全身麻醉诱导后、肝素给药和 CPB 开始前给药。 除准备药剂师外，所有治疗医师和研究人员都将设盲。

CPB 期间的肝素管理将根据 CHW 的现行标准做法完成。将使用美敦力 Hepcon® HMS Plus 止血管理系统监测和滴定搭桥期间的抗凝作用。 在 ATIII 或安慰剂给药后，在切开前抽取 3mL 患者血液样本，并由 HMS 设备用于确定体外个体对肝素的反应。 在 CPB 开始前，患者特异性肝素剂量将在 300 至 800 单位/千克之间，并在 480 秒的最小活化凝血时间 (ACT) 下保持适当的抗凝水平。 在 CPB 期间，将每半小时测量一次抗凝水平，并根据 HMS 系统测量结果定期给予额外剂量的肝素。 在 CPB 完成后，肝素将被 HMS 系统计算出的患者特异性鱼精蛋白剂量逆转。 鱼精蛋白给药后将使用 HMS 装置重复测量 ACT 和肝素水平，以确保充分逆转肝素作用。

将在给药后 5-10 分钟内（CPB 开始前）、CPB 开始后 30 分钟内、CPB 停止前（鱼精蛋白给药前）以及入住 ICU 时测量 ATIII 水平。 这些水平将对所有治疗医生和研究人员不知情。

每次获得 ATIII 水平（总共 10 mL）时，将额外抽取 2 mL 血液，以测量凝血和炎症系统激活的标志物，以便更好地表征该患者群体随时间的紊乱。 我们打算利用这些结果来开展未来的研究。

根据 CHW 的标准做法，将收集在 CPB 机器上时的术中失血并放回 CPB 回路中。从鱼精蛋白给药后 10 分钟到进入重症监护病房 (ICU)，术中将确定失血量 (mL/kg)。 然后将胸管输出量记录为进入 ICU 后前 24 小时的失血量。

进入 ICU 后，将使用输血方案来确保更换血液制品的常见适应症。 如果患者的血细胞比容低于 42%（氧气输送不足证据的更高目标，如低 SvO2、脑 NIRS 降低、乳酸升高等），则患者将输注 pRBC（10-15 mL/kg）。 该协议与我们目前在 CHW 的标准做法一致。

如果床边临床医生决定在这些指南之外指示输血/不指示输血，它将被记录为协议变更，并将进行包容性和单独分析。 输注的全血量将乘以 0.5，因为全血中的红细胞浓度约为浓缩红细胞浓度的 0.5 倍。

将在术前和术后（在最后一条侵入线到位当天或术后 28 天，以先到者为准）抽取额外的血清血样，以确定重组抗凝血酶和山羊奶蛋白的抗体形成，作为特定 ATIII 产品安全性的衡量标准用过的。

数据收集、分析和功率计算：

数据将记录在标准化的数据收集表格中，并存储在 RedCap 数据库中，该数据库允许菜单驱动选项、内置检查和报告生成。

安全性（目标 1）：我们假设实验组的安全性测量值与安慰剂对照组相同或更低 我们将记录死亡率、术后 24 小时内体外膜肺氧合 (ECMO) 支持的发生率、术后 24 小时内纵隔探查出血和其他适应症，出院时血栓性疾病的发生率（超声或其他放射学证据，如果获得常规患者护理），颅内出血发生率（超声或计算机断层扫描，如果获得常规患者护理），天数实验组和对照组延迟胸骨闭合、机械通气停止天数和出院天数。 我们将使用针对分类数据的卡方、针对连续数据的 t 检验以及针对删失数据的 Wilcoxon 秩和检验的 Kaplan Meir 曲线来比较这些数据。 我们还将比较基线和术后血清样本中与重组抗凝血酶或山羊奶蛋白的抗体形成情况。 一个内部数据安全监测委员会 (DSMB) 将在前五名每位患者之后审查研究的安全性，然后在随后的每五名患者之后审查研究的安全性。 此外，DSMB 将召开会议审查任何可能与 ATryn 管理相关的严重不良事件。 严重不良事件定义为死亡、颅内出血或 pRBC 输注量 >60 ml/kg/天和/或胸管输出量 > 60 ml/kg/天（历史对照平均值高出 2 个标准差）。 在 DSMB 计划召开会议的所有时间点，研究都将暂时搁置，在 DSMB 召开会议之前不会招募任何后续患者。 如果 DSMB 得出结论认为 ATryn 给药导致了严重的不良事件，或者在审查时 ATryn 治疗组中上述安全措施的发生率明显更差，则该研究将停止。

可行性（目标 1）：我们假设招募将以每月 5 名注册患者的速度进行。

在这个项目的过程中，将对获得同意的受试者数量、同意的数量和测量困难（包括无法获得的测量）进行总体总结和人口统计。 将使用散点图、Loess 平滑曲线和 Pearson 相关系数研究关联。

ATIII 药代动力学（目标 2）：在给药后 5-10 分钟内（CPB 开始前）、CPB 开始后 30 分钟内、CPB 停止前（鱼精蛋白给药前）以及入院时测量 ATIII 水平将对 ICU 进行评估，以确定单次剂量的 ATIII 是否在整个这些时间段内在实验组中维持正常的 ATIII 水平，并将与安慰剂对照患者进行比较。 如果在 DSMB 审查时任何 ATIII 水平高于 1.2（根据剂量计算比预期高 20%），该研究将被暂时搁置以审查剂量计算方案。

术后失血量和 pRBC 输血量（目标 3）：我们对这项研究的主要疗效假设是失血量和 pRBC 输血量将低于安慰剂。 从鱼精蛋白给药后 10 分钟到进入 ICU 后 24 小时，将根据失血量 (mL/kg) 和胸管输出量来测量失血量。 如果患者在术后 24 小时内需要再次探查胸部，则探查期间的胸管输出量将记录为时间加权平均值，等于前 2 小时和前 2 小时胸管丢失量探索后2小时。 将记录从鱼精蛋白给药后 10 分钟到进入 ICU 后 24 小时输注的浓缩红细胞体积 (mL/kg) 和 0.5 X 体积 (mL/kg) 全血。 术后 24 小时内需要 ECMO 的患者将单独进行分析，因为这是出血和输血支持增加的已知风险因素。 我们将使用 t 检验或 Mann Whitney 检验比较两组的失血量和 pRBC 输血量。 此外，我们将考虑性别和种族等人口统计数据，使用以失血或 pRBC 体积作为结果和组的回归模型，并将人口统计数据作为自变量。

功效分析：由于失血量和 pRBC 输血量有两个主要结果，我们将使用 Bonferroni 调整和 0.05/2= 0.025 的 alpha。 实验组有 30 名患者，对照组有 30 名，我们将有至少 80% 的功效来检测 0.81 标准差的差异。