Antitrombine III-suppletie voor cardiopulmonale bypass bij neonaten

Hypothese:

ATIII-suppletie voorafgaand aan de start van cardiopulmonale bypass (CPB) bij pasgeborenen zal veilig zijn en resulteren in minder postoperatieve bloedingen en transfusie van verpakte rode bloedcellen (pRBC) in vergelijking met placebocontroles.

Specifieke doelstellingen:

1. Om de veiligheid en haalbaarheid van ATIII-suppletie te bepalen voorafgaand aan de start van CPB bij pasgeborenen.
2. Om de farmacokinetiek van ATIII-suppletie te bepalen voorafgaand aan de start van CPB bij pasgeborenen
3. Om het postoperatieve bloedverlies en de pRBC-transfusievereisten te vergelijken in een experimentele groep neonaten die een operatie ondergingen die CPB nodig hadden en die ATIII kregen voorafgaand aan de start van CPB met die van een placebo-controlegroep die geen ATIII kreeg.

Inclusiecriteria:

Alle sequentiële neonaten (4-30 dagen oud) die operaties ondergaan waarvoor CPB bij CHW nodig is, komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten met een eerdere operatie waarbij CPB werd gebruikt, gewicht minder dan 2 kilogram, vroeggeboorte minder dan 37 weken geschatte zwangerschapsduur, eerder gediagnosticeerde pro-trombotische of hemorragische aandoening, bekende intracraniale bloeding, eerdere ATIII-suppletie en eerder gebruik van therapeutische anticoagulantia.

Protocol:

Na geïnformeerde toestemming worden patiënten in twee groepen ingedeeld op basis van het feit of de geplande operatie zal resulteren in een cyanotische of acyanotische palliatie. De patiënten in deze twee groepen worden vervolgens gerandomiseerd naar de ATIII-groep of de placebogroep. Een preoperatieve ATIII-bloedspiegel zal worden verkregen. Dit niveau zal leidend zijn voor de dosering van ATIII of placebo, aangezien neonatale patiënten met congenitale hartziekte variabele baseline ATIII-niveaus hebben. De dosis ATIII of placebo zal worden bepaald aan de hand van de volgende formule, om ATIII-bloedspiegels te verkrijgen die vergelijkbaar zijn met die van volwassenen en oudere kinderen (1,0 E/ml):

Aan patiënt gegeven dosis ATIII (U) = [(1,0 E/ml - door de patiënt gemeten ATIII-concentratie in E/ml X gewicht (kg) X 80 ml/kg]

Deze formule wordt afgeleid door rekening te houden met het verdelingsvolume van ATIII in het bloedvolume van de patiënt. 80 ml/kg is een gemiddeld bloedvolume voor een baby. 1,0 E/ml is het normale niveau voor oudere kinderen en volwassenen en het streefniveau dat we proberen te bereiken. Het basislijnniveau van de patiënt wordt afgetrokken van het streefniveau om de relatieve ATIII-deficiëntie in termen van E/ml te bepalen. Die hoeveelheid wordt vervolgens vermenigvuldigd met het geschatte bloedvolume van 80 ml/kg en het gewicht van de patiënt in kg om een ​​ATIII-dosis in eenheden te bepalen. De CHW-apotheek zal de bovenstaande formule gebruiken om voor elke patiënt de juiste dosis ATIII of placebo te verkrijgen. ATIII of placebo zal worden toegediend na inductie van algemene anesthesie en voorafgaand aan toediening van heparine en aanvang van CPB. Alle behandelende artsen en studiepersoneel, behalve de voorbereidende apotheker, worden geblindeerd.

Heparinebeheer tijdens CPB zal worden uitgevoerd volgens de huidige standaardpraktijk bij CHW. Antistolling tijdens bypass wordt gecontroleerd en getitreerd met behulp van het Medtronic Hepcon® HMS Plus hemostasemanagementsysteem. Een monster van 3 ml van het bloed van de patiënt wordt vóór de incisie afgenomen, na ATIII- of placebodosering, en wordt door het HMS-apparaat gebruikt om de in vitro individuele respons op heparine te bepalen. Een patiëntspecifieke heparinedosis tussen 300 en 800 eenheden/kg zal worden toegediend vóór aanvang van CPB, waarbij het juiste niveau van antistolling wordt gehandhaafd op een minimale geactiveerde stollingstijd (ACT) van 480 seconden. Het niveau van antistolling zal tijdens CPB elk half uur worden gemeten, waarbij periodiek aanvullende doses heparine worden toegediend zoals voorgeschreven door de metingen van het HMS-systeem. Na voltooiing van CPB wordt de heparine ongedaan gemaakt met een patiëntspecifieke protaminedosis, zoals berekend door het HMS-systeem. Herhaalde metingen van ACT en heparinespiegels met het HMS-apparaat zullen worden uitgevoerd na toediening van protamine om zeker te zijn van een adequate omkering van het heparine-effect.

ATIII-spiegels worden gemeten binnen 5-10 minuten na toediening (voor aanvang van CPB), binnen 30 minuten na start van CPB, net voor stopzetting van CPB (voorafgaand aan protaminedosering) en bij opname op de IC. Deze niveaus worden geheim gehouden voor alle behandelende artsen en studiepersoneel.

Elke keer dat een ATIII-niveau wordt verkregen, zal er 2 ml extra bloed worden afgenomen (in totaal 10 ml) om markers van activering van de coagulatie- en ontstekingssystemen te meten, om de stoornissen in deze patiëntenpopulatie in de loop van de tijd beter te kunnen karakteriseren. We zijn van plan deze resultaten te gebruiken om toekomstige studies te ontwikkelen.

Intraoperatief bloedverlies terwijl het op de CPB-machine ligt, wordt verzameld en teruggeplaatst in het CPB-circuit zoals gebruikelijk bij CHW. Het bloedverlies (ml/kg) wordt intraoperatief bepaald vanaf 10 minuten na toediening van protamine tot opname op de intensive care (IC). De output van de thoraxdrainage wordt dan geregistreerd als maatstaf voor bloedverlies gedurende de eerste 24 uur na opname op de IC.

Na opname op de IC wordt dan een transfusieprotocol gehanteerd om de gangbare indicaties voor bloedproductvervanging vast te stellen. Patiënten krijgen een transfusie met pRBC (10-15 ml/kg) als hun hematocriet lager is dan 42% (hogere streefwaarde voor bewijs van onvoldoende zuurstoftoediening zoals lage SvO2, verlaagde cerebrale NIRS, stijgend lactaat, enz.). Dit protocol komt overeen met onze huidige standaardpraktijk bij CHW.

Als de arts aan het bed besluit dat een transfusie wel of niet geïndiceerd is buiten deze richtlijnen om, wordt deze geregistreerd als een protocolvariatie en inclusief en afzonderlijk geanalyseerd. Het getransfundeerde volume volbloed wordt vermenigvuldigd met 0,5, aangezien de concentratie rode bloedcellen in volbloed ongeveer 0,5 maal de concentratie in verpakte rode bloedcellen is.

Extra serumbloedmonsters zullen preoperatief en postoperatief worden afgenomen (op de dag dat de laatste invasieve lijn is aangebracht of 28 dagen postoperatief, afhankelijk van wat het eerste is) om de vorming van antilichamen tegen recombinant antitrombine en geitenmelkeiwitten te bepalen als maatstaf voor de veiligheid van het specifieke ATIII-product. gebruikt.

Gegevensverzameling, analyse en vermogensberekening:

Gegevens worden vastgelegd op gestandaardiseerde gegevensverzamelingsformulieren en opgeslagen in een RedCap-database die menugestuurde opties, ingebouwde controles en het genereren van rapporten mogelijk maakt.

Veiligheid (doel 1): We veronderstellen dat de veiligheidsmetingen in de experimentele groep hetzelfde of minder zullen zijn dan in de placebocontrolegroep. mediastinaal onderzoek naar bloedingen en andere indicaties binnen 24 uur na de operatie, incidentie van trombotische ziekte bij ontslag (echografie of ander radiografisch bewijs indien verkregen voor routinematige patiëntenzorg), incidentie van intracraniale bloeding (echografie of computertomografie indien verkregen voor routinematige patiëntenzorg), dagen tot vertraagde sternale sluiting, dagen tot stopzetting van mechanische beademing en dagen tot ontslag uit het ziekenhuis in de experimentele en controlegroepen. We zullen deze gegevens vergelijken met behulp van een chi-kwadraat voor categorische gegevens, een t-toets voor continue gegevens en Kaplan Meir-curven met een Wilcoxon-rangsomtoets voor gecensureerde gegevens. We zullen ook serummonsters bij baseline en postoperatief vergelijken op antilichaamvorming tegen recombinant antitrombine of geitenmelkeiwitten. Er zal een intern controlebord voor gegevensveiligheid (DSMB) aanwezig zijn om de veiligheid van het onderzoek te beoordelen na elke patiënt voor de eerste vijf, en vervolgens na elke volgende vijf patiënten. Bovendien zal de DSMB bijeenkomen om eventuele ernstige bijwerkingen die mogelijk verband houden met de toediening van ATryn te beoordelen. Een ernstige bijwerking wordt gedefinieerd als overlijden, intracraniale bloeding, of >60 ml/kg/dag in pRBC-transfusievolume en/of 120 ml/kg/dag thoraxdrainage (2 standaarddeviaties boven het gemiddelde in historische controles). Op alle punten waarop de DSMB gepland staat om samen te komen, zal de studie tijdelijk worden opgeschort en zullen geen volgende patiënten worden ingeschreven tot nadat de DSMB is bijeengeroepen. Als de DSMB concludeert dat ATryn-toediening heeft bijgedragen aan een ernstige bijwerking, of dat de hierboven beschreven percentages veiligheidsmaatregelen aanzienlijk slechter zijn in de met ATryn behandelde groep op het moment van een beoordeling, zal het onderzoek worden stopgezet.

Haalbaarheid (Doelstelling 1): We veronderstellen dat de rekrutering zal plaatsvinden met een snelheid van 5 ingeschreven patiënten per maand.

In de loop van dit project zullen het aantal proefpersonen dat om toestemming is gevraagd, het aantal personen dat toestemming heeft gegeven en de moeilijkheden bij het meten (inclusief onbereikbare metingen) in het algemeen en per demografie worden samengevat. Associaties zullen onderzocht worden met scatterplots, Löss smooth curves en Pearson correlatiecoëfficiënten.

ATIII-farmacokinetiek (doel 2): ​​ATIII-spiegels gemeten binnen 5-10 minuten na toediening (voor aanvang van CPB), binnen 30 minuten na start van CPB, net voor stopzetting van CPB (voorafgaand aan protaminedosering), en bij opname in de ICU zal worden beoordeeld om te bepalen of de enkele dosis ATIII gedurende deze tijdsperioden normale ATIII-niveaus in de experimentele groep handhaafde, en zal worden vergeleken met placebo-controlepatiënten. Als een ATIII-niveau hoger is dan 1,2 (20% hoger dan verwacht op basis van dosisberekening) op het moment van een beoordeling door de DSMB, wordt het onderzoek tijdelijk opgeschort om het dosisberekeningsprotocol te herzien.

Postoperatief bloedverlies en pRBC-transfusievolume (doel 3): Onze primaire werkzaamheidshypothese voor deze studie is dat bloedverlies en pRBC-transfusievolumes minder zullen zijn dan placebo. Bloedverlies wordt gemeten in termen van volumes (ml/kg) bloedverlies en thoraxdrainage vanaf 10 minuten na toediening van protamine tot 24 uur na opname op de IC. Als een patiënt in de eerste 24 uur na de operatie opnieuw onderzoek van de borstkas nodig heeft, wordt het volume van de thoraxdrainage voor de duur van de exploratie geregistreerd als een tijdgewogen gemiddelde dat gelijk is aan het verlies van de thoraxdrainage gedurende de 2 uur voorafgaand aan en 2 uur na de verkenning. Volumes (ml/kg) verpakte rode bloedcellen en 0,5 x het volume (ml/kg) volbloed getransfundeerd vanaf 10 minuten na toediening van protamine tot 24 uur na opname op de IC worden geregistreerd. Patiënten die binnen de eerste 24 uur na de operatie ECMO nodig hebben, zullen afzonderlijk worden geanalyseerd, aangezien dit een bekende risicofactor is voor meer bloedingen en transfusieondersteuning. We zullen het bloedverlies en de pRBC-transfusievolumes in de twee groepen vergelijken met behulp van een t-test of een Mann Whitney-test. Verder zullen we rekening houden met demografische gegevens zoals geslacht en ras, waarbij we een regressiemodel gebruiken met bloedverlies of pRBC-volume als uitkomst en groep, en demografische gegevens als de onafhankelijke variabelen.

Power-analyse: Aangezien er twee primaire uitkomsten zijn van bloedverliesvolume en pRBC-transfusievolume, zullen we een Bonferroni-aanpassing gebruiken en een alfa van 0,05/2= 0,025. Met 30 patiënten in de experimentele groep en 30 controles hebben we minimaal 80% power om een ​​verschil van 0,81 standaarddeviaties te detecteren.