Supplemento di antitrombina III per bypass cardiopolmonare nei neonati

Ipotesi:

L'integrazione di ATIII prima dell'inizio del bypass cardiopolmonare (CPB) nei neonati sarà sicura e comporterà meno sanguinamento postoperatorio e trasfusione di globuli rossi concentrati (pRBC) rispetto ai controlli con placebo.

Obiettivi specifici:

1. Determinare la sicurezza e la fattibilità dell'integrazione di ATIII prima dell'inizio del CPB nei neonati.
2. Determinare la farmacocinetica dell'integrazione di ATIII prima dell'inizio del CPB nei neonati
3. Per confrontare la perdita di sangue postoperatoria e le richieste di trasfusione di globuli rossi in un gruppo sperimentale di neonati sottoposti a intervento chirurgico che richiedono CPB che ricevono ATIII prima dell'inizio del CPB con quello di un gruppo di controllo placebo che non ha ricevuto ATIII.

Criterio di inclusione:

Tutti i neonati sequenziali (4-30 giorni di età) sottoposti a interventi chirurgici che richiedono CPB presso CHW possono essere inclusi nello studio.

Criteri di esclusione:

Pazienti con un precedente intervento chirurgico utilizzando CPB, peso inferiore a 2 chilogrammi, prematurità inferiore a 37 settimane di età gestazionale stimata, disturbo protrombotico o emorragico precedentemente diagnosticato, emorragia intracranica nota, precedente integrazione di ATIII e precedente uso terapeutico di anticoagulanti.

Protocollo:

Dopo il consenso informato, i pazienti saranno stratificati in base al rischio in due gruppi in base al fatto che l'intervento chirurgico pianificato risulterà in una palliazione cianotica o acianotica. I pazienti in questi due gruppi verranno quindi randomizzati al gruppo ATIII o al gruppo placebo. Verrà ottenuto un livello ematico di ATIII preoperatorio. Questo livello guiderà il dosaggio di ATIII o placebo, poiché i pazienti con cardiopatie congenite neonatali hanno livelli basali variabili di ATIII. La dose di ATIII o placebo sarà determinata dalla seguente formula, al fine di ottenere livelli ematici di ATIII simili a quelli degli adulti e dei bambini più grandi (1,0 U/mL):

Dose di ATIII somministrata al paziente (U) = [(1,0 U/mL - concentrazione di ATIII misurata dal paziente in U/mL) X peso (kg) X 80 mL/kg]

Questa formula è derivata tenendo conto del volume di distribuzione dell'ATIII nel volume sanguigno del paziente. 80 ml/kg è un volume medio di sangue per un neonato. 1,0 U/ml è il livello normale per i bambini più grandi e gli adulti e il livello target che stiamo cercando di raggiungere. Il livello basale del paziente viene sottratto dal livello target per determinare il relativo deficit di ATIII in termini di U/mL. Tale quantità viene quindi moltiplicata per il volume di sangue stimato di 80 ml/kg e per il peso del paziente in kg per determinare una dose di ATIII in Unità. La farmacia CHW utilizzerà la formula di cui sopra per ottenere la dose appropriata di ATIII o placebo per ciascun paziente. L'ATIII o il placebo verranno somministrati dopo l'induzione dell'anestesia generale e prima della somministrazione di eparina e dell'inizio del CPB. Tutti i medici curanti e il personale dello studio ad eccezione del farmacista preparatore saranno accecati.

La gestione dell'eparina durante il CPB sarà eseguita secondo l'attuale pratica standard presso CHW. L'anticoagulazione durante il bypass sarà monitorata e titolata mediante l'uso del sistema di gestione dell'emostasi Medtronic Hepcon® HMS Plus. Un campione di 3 ml di sangue del paziente viene prelevato prima dell'incisione, dopo la somministrazione di ATIII o placebo, e viene utilizzato dal dispositivo HMS per determinare la risposta individuale in vitro all'eparina. Prima dell'inizio del CPB verrà somministrata una dose di eparina specifica per il paziente compresa tra 300 e 800 unità/kg, con il livello appropriato di anticoagulazione mantenuto a un tempo minimo di coagulazione attivata (ACT) di 480 secondi. Il livello di anticoagulazione verrà misurato ogni mezz'ora durante il CPB, con dosi aggiuntive di eparina somministrate periodicamente come dettato dalle misurazioni del sistema HMS. Al completamento del CPB, l'eparina verrà invertita con una dose di protamina specifica per il paziente, calcolata dal sistema HMS. Dopo la somministrazione di protamina verranno effettuate misurazioni ripetute dei livelli di ACT e di eparina con il dispositivo HMS per assicurare un'adeguata inversione dell'effetto dell'eparina.

I livelli di ATIII saranno misurati entro 5-10 minuti dalla somministrazione (prima dell'inizio del CPB), entro 30 minuti dall'inizio del CPB, appena prima dell'interruzione del CPB (prima della somministrazione di protamina) e al momento del ricovero in terapia intensiva. Questi livelli saranno tenuti all'oscuro di tutti i medici curanti e dello studio personale.

Verranno prelevati ulteriori 2 mL di sangue ogni volta che si ottiene un livello di ATIII (totale di 10 mL) per misurare i marcatori di attivazione dei sistemi di coagulazione e infiammatori, al fine di caratterizzare meglio i disordini in questa popolazione di pazienti nel tempo. Intendiamo utilizzare questi risultati per sviluppare studi futuri.

La perdita di sangue intraoperatoria durante la macchina CPB verrà raccolta e rimessa nel circuito CPB secondo la pratica standard presso CHW. La perdita di sangue (mL/kg) sarà determinata intraoperatoriamente da 10 minuti dopo la somministrazione di protamina fino al ricovero nell'unità di terapia intensiva (ICU). L'uscita del tubo toracico verrà quindi registrata come misura della perdita di sangue per le prime 24 ore dopo il ricovero in terapia intensiva.

Dopo il ricovero in terapia intensiva, verrà quindi utilizzato un protocollo trasfusionale per garantire indicazioni comuni per la sostituzione di emocomponenti. I pazienti verranno trasfusi con pRBC (10-15 mL/kg) se il loro ematocrito è inferiore al 42% (obiettivo più alto per evidenza di erogazione di ossigeno inadeguata come bassa SvO2, diminuzione del NIRS cerebrale, aumento del lattato, ecc.). Questo protocollo è coerente con la nostra attuale pratica standard presso CHW.

Se il medico al posto letto decide che una trasfusione è/non è indicata al di fuori di queste linee guida, verrà registrata come variazione del protocollo e sarà analizzata in modo inclusivo e separato. Il volume di sangue intero trasfuso sarà moltiplicato per 0,5, poiché la concentrazione di globuli rossi nel sangue intero è circa 0,5 volte la concentrazione presente nei globuli rossi concentrati.

Ulteriori campioni di sangue sierico verranno prelevati prima e dopo l'intervento (il giorno in cui è stata inserita l'ultima linea invasiva o 28 giorni dopo l'intervento, a seconda di quale sia il primo) per determinare la formazione di anticorpi contro l'antitrombina ricombinante e le proteine ​​del latte di capra come misura di sicurezza del prodotto specifico ATIII usato.

Raccolta dati, analisi e calcolo della potenza:

I dati verranno registrati su moduli di raccolta dati standardizzati e archiviati in un database RedCap che consente opzioni guidate da menu, controlli integrati e generazione di report.

Sicurezza (Obiettivo 1): ipotizziamo che le misure di sicurezza nel gruppo sperimentale saranno uguali o inferiori rispetto ai controlli placebo Registreremo il tasso di mortalità, l'incidenza del supporto dell'ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO) entro 24 ore dopo l'intervento, l'incidenza di esplorazione mediastinica per sanguinamento e altre indicazioni entro 24 ore dopo l'intervento, incidenza di malattia trombotica alla dimissione (ecografia o altra evidenza radiografica se ottenuta per la cura di routine del paziente), incidenza di emorragia intracranica (ecografia o tomografia computerizzata se ottenuta per la cura di routine del paziente), giorni alla chiusura sternale ritardata, giorni alla cessazione della ventilazione meccanica e giorni alla dimissione dall'ospedale nei gruppi sperimentali e di controllo. Confronteremo questi dati utilizzando un chi-quadrato per i dati categorici, un test t per i dati continui e le curve di Kaplan Meir con un test della somma dei ranghi di Wilcoxon per i dati censurati. Confronteremo anche i campioni di siero al basale e dopo l'intervento per la formazione di anticorpi rispetto all'antitrombina ricombinante o alle proteine ​​del latte di capra. Sarà istituito un comitato interno di monitoraggio della sicurezza dei dati (DSMB) per esaminare la sicurezza dello studio dopo ogni paziente per i primi cinque, e poi dopo ogni cinque pazienti successivi. Inoltre, il DSMB si riunirà per esaminare eventuali eventi avversi gravi potenzialmente correlati alla somministrazione di ATryn. Un evento avverso grave sarà definito come morte, emorragia intracranica o >60 ml/kg/giorno di volume trasfusionale di globuli rossi e/o 120 ml/kg/giorno di uscita del tubo toracico (2 deviazioni standard sopra la media nei controlli storici). In tutti i momenti in cui è previsto l'incontro del DSMB, lo studio sarà sospeso temporaneamente e nessun paziente successivo sarà arruolato fino a dopo la convocazione del DSMB. Se il DSMB conclude che la somministrazione di ATryn ha contribuito a un evento avverso grave o che i tassi di misure di sicurezza sopra descritte sono significativamente peggiori nel gruppo trattato con ATryn al momento di una revisione, lo studio verrà interrotto.

Fattibilità (Obiettivo 1): ipotizziamo che il reclutamento avverrà a un ritmo di 5 pazienti arruolati al mese.

Nel corso di questo progetto, il numero di soggetti contattati per il consenso, il numero dei consenzienti e le difficoltà di misurazione (comprese le misure non ottenibili) saranno riassunti complessivamente e per dati demografici. Le associazioni saranno studiate con grafici a dispersione, curve lisce di Loess e coefficienti di correlazione di Pearson.

Farmacocinetica di ATIII (Obiettivo 2): livelli di ATIII misurati entro 5-10 minuti dopo la somministrazione (prima dell'inizio del CPB), entro 30 minuti dall'inizio del CPB, subito prima dell'interruzione del CPB (prima della somministrazione di protamina) e al momento del ricovero in l'unità di terapia intensiva sarà valutata per determinare se la singola dose di ATIII ha mantenuto livelli normali di ATIII nel gruppo sperimentale durante questi periodi di tempo e sarà confrontata con i pazienti di controllo con placebo. Se un livello di ATIII è superiore a 1,2 (superiore del 20% rispetto a quanto previsto in base al calcolo della dose) al momento di una revisione da parte del DSMB, lo studio verrà sospeso temporaneamente per rivedere il protocollo di calcolo della dose.

Perdita di sangue postoperatoria e volume di trasfusione di globuli rossi (obiettivo 3): la nostra ipotesi di efficacia primaria per questo studio è che i volumi di perdita di sangue e trasfusione di globuli rossi saranno inferiori al placebo. La perdita di sangue sarà misurata in termini di volumi (mL/kg) di perdita di sangue e fuoriuscita del tubo toracico da 10 minuti dopo la somministrazione di protamina a 24 ore dopo il ricovero in terapia intensiva. Se un paziente richiede una nuova esplorazione del torace nelle prime 24 ore dopo l'intervento, il volume dell'uscita del tubo toracico per la durata dell'esplorazione verrà registrato come media ponderata nel tempo pari alla perdita del tubo toracico per le 2 ore precedenti e 2 ore dopo l'esplorazione. Saranno registrati i volumi (ml/kg) di globuli rossi concentrati e 0,5 volte il volume (ml/kg) di sangue intero trasfuso da 10 minuti dopo la somministrazione di protamina a 24 ore dopo il ricovero in terapia intensiva. I pazienti che richiedono l'ECMO entro le prime 24 ore postoperatorie verranno analizzati separatamente, poiché questo è un noto fattore di rischio di aumento del sanguinamento e supporto trasfusionale. Confronteremo i volumi di perdita di sangue e di trasfusione di globuli rossi nei due gruppi utilizzando un t-test o un test di Mann Whitney. Inoltre, consentiremo dati demografici come sesso e razza, utilizzando un modello di regressione con perdita di sangue o volume di pRBC come risultato e gruppo, e dati demografici come variabili indipendenti.

Analisi di potenza: poiché ci sono due risultati primari del volume della perdita di sangue e del volume della trasfusione di globuli rossi, utilizzeremo un aggiustamento di Bonferroni e un alfa di 0,05/2= 0,025. Con 30 pazienti nel gruppo sperimentale e 30 controlli, avremo almeno l'80% di potenza per rilevare una differenza di 0,81 deviazioni standard.