Antithrombin III-Supplementierung für den kardiopulmonalen Bypass bei Neugeborenen

Hypothese:

Eine ATIII-Supplementierung vor Beginn des kardiopulmonalen Bypasses (CPB) bei Neugeborenen ist sicher und führt im Vergleich zu Placebo-Kontrollen zu weniger postoperativen Blutungen und Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten (pRBC).

Spezifische Ziele:

1. Bestimmung der Sicherheit und Durchführbarkeit einer ATIII-Supplementierung vor Beginn der CPB bei Neugeborenen.
2. Bestimmung der Pharmakokinetik einer ATIII-Supplementierung vor Beginn der CPB bei Neugeborenen
3. Vergleich des postoperativen Blutverlusts und des pRBC-Transfusionsbedarfs in einer Versuchsgruppe von Neugeborenen, die sich einer Operation unterziehen, die CPB erfordert und die vor Beginn der CPB ATIII erhalten, mit dem einer Placebo-Kontrollgruppe, die kein ATIII erhielt.

Einschlusskriterien:

Alle aufeinanderfolgenden Neugeborenen (im Alter von 4 bis 30 Tagen), die sich Operationen unterziehen, die eine CPB bei CHW erfordern, können in die Studie aufgenommen werden.

Ausschlusskriterien:

Patienten mit einer vorherigen Operation unter Verwendung von CPB, einem Gewicht von weniger als 2 Kilogramm, einem Frühgeburtsalter von weniger als 37 Wochen geschätztem Gestationsalter, einer zuvor diagnostizierten prothrombotischen oder hämorrhagischen Störung, einer bekannten intrakraniellen Blutung, einer vorherigen ATIII-Supplementierung und einer vorherigen Anwendung therapeutischer Antikoagulanzien.

Protokoll:

Nach Einverständniserklärung werden die Patienten einer Risikostratifizierung in zwei Gruppen unterzogen, je nachdem, ob die geplante Operation zu einer zyanotischen oder azyanotischen Linderung führt. Die Patienten in diesen beiden Gruppen werden dann randomisiert entweder der ATIII-Gruppe oder der Placebogruppe zugeteilt. Es wird ein präoperativer ATIII-Blutspiegel ermittelt. Dieser Wert bestimmt die Dosierung von ATIII oder Placebo, da Patienten mit angeborenen Herzfehlern bei Neugeborenen unterschiedliche ATIII-Ausgangswerte aufweisen. Die Dosis von ATIII oder Placebo wird anhand der folgenden Formel bestimmt, um ATIII-Blutspiegel zu erhalten, die denen von Erwachsenen und älteren Kindern ähneln (1,0 U/ml):

Dem Patienten verabreichte ATIII-Dosis (U) = [(1,0 U/ml – vom Patienten gemessene ATIII-Konzentration in U/ml) X Gewicht (kg) X 80 ml/kg]

Diese Formel wird unter Berücksichtigung des Verteilungsvolumens von ATIII im Blutvolumen des Patienten abgeleitet. 80 ml/kg ist ein durchschnittliches Blutvolumen für einen Säugling. 1,0 U/ml ist der normale Wert für ältere Kinder und Erwachsene und der Zielwert, den wir erreichen wollen. Der Ausgangswert des Patienten wird vom Zielwert abgezogen, um den relativen ATIII-Mangel in U/ml zu bestimmen. Diese Menge wird dann mit dem geschätzten Blutvolumen von 80 ml/kg und dem Gewicht des Patienten in kg multipliziert, um eine ATIII-Dosis in Einheiten zu ermitteln. Die CHW-Apotheke verwendet die obige Formel, um für jeden Patienten die geeignete Dosis ATIII oder Placebo zu erhalten. ATIII oder Placebo werden nach Einleitung einer Vollnarkose und vor der Verabreichung von Heparin und Beginn der CPB verabreicht. Alle behandelnden Ärzte und Studienpersonal mit Ausnahme des vorbereitenden Apothekers werden verblindet.

Das Heparin-Management während der CPB erfolgt gemäß der aktuellen Standardpraxis bei CHW. Die Antikoagulation während des Bypasses wird mithilfe des Medtronic Hepcon® HMS Plus Hämostase-Managementsystems überwacht und titriert. Eine 3-ml-Blutprobe des Patienten wird vor der Inzision nach der ATIII- oder Placebo-Dosierung entnommen und vom HMS-Gerät verwendet, um die individuelle In-vitro-Reaktion auf Heparin zu bestimmen. Vor Beginn der CPB wird eine patientenspezifische Heparin-Dosis zwischen 300 und 800 Einheiten/kg verabreicht, wobei das entsprechende Maß an Antikoagulation bei einer minimalen aktivierten Gerinnungszeit (ACT) von 480 Sekunden aufrechterhalten wird. Der Grad der Antikoagulation wird während der CPB jede halbe Stunde gemessen, wobei in regelmäßigen Abständen zusätzliche Heparindosen gemäß den Messungen des HMS-Systems verabreicht werden. Nach Abschluss der CPB wird das Heparin durch eine patientenspezifische Protamindosis ersetzt, die vom HMS-System berechnet wird. Nach der Protaminverabreichung werden wiederholte Messungen der ACT- und Heparinspiegel mit dem HMS-Gerät durchgeführt, um eine angemessene Umkehrung der Heparinwirkung sicherzustellen.

Die ATIII-Spiegel werden innerhalb von 5–10 Minuten nach der Verabreichung (vor Beginn der CPB), innerhalb von 30 Minuten nach Beginn der CPB, kurz vor Absetzen der CPB (vor der Protamingabe) und bei Aufnahme auf die Intensivstation gemessen. Diese Werte werden für alle behandelnden Ärzte und das Studienpersonal nicht bekannt gegeben.

Bei jedem ATIII-Spiegel werden zusätzlich 2 ml Blut entnommen (insgesamt 10 ml), um Marker für die Aktivierung des Gerinnungs- und Entzündungssystems zu messen und die Störungen dieser Patientengruppe im Laufe der Zeit besser zu charakterisieren. Wir beabsichtigen, diese Ergebnisse für die Entwicklung zukünftiger Studien zu nutzen.

Intraoperativer Blutverlust während der Arbeit am CPB-Gerät wird gemäß der bei CHW üblichen Praxis gesammelt und wieder in den CPB-Kreislauf eingespeist. Der Blutverlust (ml/kg) wird intraoperativ ab 10 Minuten nach der Protaminverabreichung bis zur Aufnahme auf die Intensivstation (ICU) bestimmt. Anschließend wird die Thoraxdrainage als Maß für den Blutverlust in den ersten 24 Stunden nach der Aufnahme auf die Intensivstation aufgezeichnet.

Nach der Aufnahme auf die Intensivstation wird dann ein Transfusionsprotokoll verwendet, um allgemeine Indikationen für den Ersatz von Blutprodukten sicherzustellen. Den Patienten wird pRBC (10–15 ml/kg) transfundiert, wenn ihr Hämatokrit unter 42 % liegt (höherer Zielwert für Hinweise auf eine unzureichende Sauerstoffzufuhr wie niedrige SvO2, verminderte zerebrale NIRS, steigende Laktatwerte usw.). Dieses Protokoll steht im Einklang mit unserer aktuellen Standardpraxis bei CHW.

Wenn der Kliniker am Krankenbett entscheidet, dass eine Transfusion außerhalb dieser Richtlinien indiziert ist/nicht, wird dies als Protokollvariation erfasst und umfassend und separat analysiert. Das Volumen des transfundierten Vollbluts wird mit 0,5 multipliziert, da die Konzentration der roten Blutkörperchen im Vollblut etwa das 0,5-fache der Konzentration in gepackten roten Blutkörperchen beträgt.

Präoperativ und postoperativ werden zusätzliche Serumblutproben entnommen (an dem Tag, an dem die letzte invasive Linie angebracht ist, oder 28 Tage nach der Operation, je nachdem, was zuerst eintritt), um die Antikörperbildung gegen rekombinantes Antithrombin und Ziegenmilchproteine ​​als Maß für die Sicherheit des spezifischen ATIII-Produkts zu bestimmen gebraucht.

Datenerfassung, Analyse und Leistungsberechnung:

Die Daten werden auf standardisierten Datenerfassungsformularen aufgezeichnet und in einer RedCap-Datenbank gespeichert, die menügesteuerte Optionen, integrierte Prüfungen und die Erstellung von Berichten ermöglicht.

Sicherheit (Ziel 1): Wir gehen davon aus, dass die Sicherheitsmessungen in der Versuchsgruppe gleich oder geringer sein werden als in den Placebo-Kontrollen. Wir werden die Sterblichkeitsrate und die Inzidenz der Unterstützung der extrakorporalen Membranoxygenierung (ECMO) innerhalb von 24 Stunden nach der Operation sowie die Inzidenz von aufzeichnen mediastinale Untersuchung auf Blutungen und andere Indikationen innerhalb von 24 Stunden nach der Operation, Inzidenz thrombotischer Erkrankungen bei der Entlassung (Ultraschall oder andere radiologische Nachweise bei routinemäßiger Patientenversorgung), Inzidenz intrakranieller Blutungen (Ultraschall oder Computertomographie bei routinemäßiger Patientenversorgung), Tage bis zum verzögerten Brustbeinverschluss, Tage bis zum Ende der mechanischen Beatmung und Tage bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus in der Versuchs- und Kontrollgruppe. Wir vergleichen diese Daten mithilfe eines Chi-Quadrats für kategoriale Daten, eines t-Tests für kontinuierliche Daten und von Kaplan-Meir-Kurven mit einem Wilcoxon-Rangsummentest für zensierte Daten. Wir werden auch Serumproben zu Studienbeginn und postoperativ auf Antikörperbildung gegen rekombinantes Antithrombin oder Ziegenmilchproteine ​​vergleichen. Ein internes Data Safety Monitoring Board (DSMB) wird eingerichtet, um die Sicherheit der Studie nach jedem Patienten für die ersten fünf und dann nach jedem weiteren fünf Patienten zu überprüfen. Darüber hinaus wird das DSMB zusammentreten, um alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse zu prüfen, die möglicherweise im Zusammenhang mit der Verabreichung von ATryn stehen. Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis wird als Tod, intrakranielle Blutung oder >60 ml/kg/Tag pRBC-Transfusionsvolumen und/oder 120 ml/kg/Tag Thoraxdrainageausstoß definiert (2 Standardabweichungen über dem Mittelwert in historischen Kontrollen). Zu allen Zeitpunkten, an denen das DSMB zusammentreten soll, wird die Studie vorübergehend ausgesetzt und es werden keine weiteren Patienten aufgenommen, bis das DSMB zusammentritt. Wenn das DSMB zu dem Schluss kommt, dass die Verabreichung von ATryn zu einem schwerwiegenden unerwünschten Ereignis beigetragen hat oder dass die oben beschriebenen Sicherheitsmaßnahmen in der mit ATryn behandelten Gruppe zum Zeitpunkt einer Überprüfung deutlich schlechter waren, wird die Studie abgebrochen.

Durchführbarkeit (Ziel 1): Wir gehen davon aus, dass die Rekrutierung bei einer Rate von 5 eingeschriebenen Patienten pro Monat erfolgen wird.

Im Verlauf dieses Projekts werden die Anzahl der Probanden, die um Einwilligung gebeten wurden, die Anzahl der Einwilligungen und Schwierigkeiten bei der Messung (einschließlich nicht erreichbarer Messungen) insgesamt und nach demografischen Merkmalen zusammengefasst. Zusammenhänge werden mit Streudiagrammen, glatten Lösskurven und Pearson-Korrelationskoeffizienten untersucht.

ATIII-Pharmakokinetik (Ziel 2): ​​ATIII-Spiegel gemessen innerhalb von 5–10 Minuten nach der Verabreichung (vor Beginn der CPB), innerhalb von 30 Minuten nach Beginn der CPB, kurz vor Absetzen der CPB (vor der Protamindosierung) und bei Aufnahme in Die Intensivstation wird beurteilt, um festzustellen, ob die Einzeldosis ATIII über diese Zeiträume normale ATIII-Werte in der Versuchsgruppe aufrechterhielt, und wird mit Placebo-Kontrollpatienten verglichen. Wenn zum Zeitpunkt einer Überprüfung durch das DSMB ein ATIII-Wert über 1,2 liegt (20 % höher als aufgrund der Dosisberechnung erwartet), wird die Studie vorübergehend ausgesetzt, um das Dosisberechnungsprotokoll zu überprüfen.

Postoperativer Blutverlust und pRBC-Transfusionsvolumen (Ziel 3): Unsere primäre Wirksamkeitshypothese für diese Studie ist, dass der Blutverlust und das pRBC-Transfusionsvolumen geringer sein werden als bei Placebo. Der Blutverlust wird anhand des Blutverlustvolumens (ml/kg) und der Thoraxdrainageleistung von 10 Minuten nach der Protaminverabreichung bis 24 Stunden nach der Aufnahme auf die Intensivstation gemessen. Wenn ein Patient in den ersten 24 Stunden nach der Operation eine erneute Untersuchung des Brustkorbs benötigt, wird das Volumen des Thoraxdrainageausgangs für die Dauer der Erkundung als zeitgewichteter Durchschnitt aufgezeichnet, der dem Thoraxdrainageverlust für die 2 Stunden vor und entspricht 2 Stunden nach der Erkundung. Volumina (ml/kg) gepackter roter Blutkörperchen und 0,5-faches Volumen (ml/kg) Vollblut, das 10 Minuten nach der Protaminverabreichung bis 24 Stunden nach der Aufnahme auf die Intensivstation transfundiert wird, werden aufgezeichnet. Patienten, die innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Operation eine ECMO benötigen, werden separat analysiert, da dies ein bekannter Risikofaktor für erhöhte Blutungen und Transfusionsunterstützung ist. Wir vergleichen den Blutverlust und die pRBC-Transfusionsvolumina in den beiden Gruppen mithilfe eines T-Tests oder eines Mann-Whitney-Tests. Darüber hinaus werden wir Demografien wie Geschlecht und Rasse berücksichtigen, indem wir ein Regressionsmodell mit Blutverlust oder pRBC-Volumen als Ergebnis und Gruppe sowie Demografien als unabhängige Variablen verwenden.

Leistungsanalyse: Da es zwei primäre Ergebnisse gibt: Blutverlustvolumen und pRBC-Transfusionsvolumen, verwenden wir eine Bonferroni-Anpassung und einen Alpha von 0,05/2 = 0,025. Bei 30 Patienten in der Versuchsgruppe und 30 Kontrollpersonen verfügen wir über eine Aussagekraft von mindestens 80 %, um einen Unterschied von 0,81 Standardabweichungen festzustellen.