Suplementace antitrombinu III pro kardiopulmonální bypass u novorozenců

Hypotéza:

Suplementace ATIII před zahájením kardiopulmonálního bypassu (CPB) u novorozenců bude bezpečná a povede k menšímu pooperačnímu krvácení a transfuzi červených krvinek (pRBC) ve srovnání s kontrolami s placebem.

Konkrétní cíle:

1. Stanovit bezpečnost a proveditelnost suplementace ATIII před zahájením CPB u novorozenců.
2. Stanovit farmakokinetiku suplementace ATIII před zahájením CPB u novorozenců
3. Porovnat pooperační krevní ztráty a požadavky na transfuzi pRBC v experimentální skupině novorozenců podstupujících chirurgický zákrok vyžadující CPB, kteří dostali ATIII před zahájením CPB, s kontrolní skupinou s placebem, která nedostala ATIII.

Kritéria pro zařazení:

Všichni následní novorozenci (ve věku 4-30 dní) podstupující operace, které vyžadují CPB při CHW, jsou způsobilí k zařazení do studie.

Kritéria vyloučení:

Pacientky s předchozí operací využívající CPB, hmotnost nižší než 2 kilogramy, nedonošené mladší než 37 týdnů odhadovaného gestačního věku, dříve diagnostikovaná protrombotická nebo hemoragická porucha, známé intrakraniální krvácení, předchozí suplementace ATIII a předchozí terapeutické použití antikoagulancií.

Protokol:

Po informovaném souhlasu budou pacienti podle rizika stratifikováni do dvou skupin podle toho, zda plánovaná operace povede k cyanotické nebo acyanotické paliaci. Pacienti v těchto dvou skupinách budou poté randomizováni buď do skupiny ATIII nebo do skupiny s placebem. Bude získána předoperační hladina ATIII v krvi. Tato hladina bude vodítkem pro dávkování ATIII nebo placeba, protože neonatální pacienti s vrozeným srdečním onemocněním mají různé výchozí hladiny ATIII. Dávka ATIII nebo placeba se určí podle následujícího vzorce, aby se získaly hladiny ATIII v krvi podobné dospělým a starším dětem (1,0 U/ml):

Dávka ATIII podaná pacientovi (U) = [(1,0 U/ml – pacientova naměřená koncentrace ATIII v U/ml) X hmotnost (kg) X 80 ml/kg]

Tento vzorec je odvozen s ohledem na objem distribuce ATIII v pacientově krevním objemu. 80 ml/kg je průměrný objem krve pro kojence. 1,0 U/ml je normální hladina pro starší děti a dospělé a cílová hladina, které se snažíme dosáhnout. Výchozí hladina pacienta se odečte od cílové hladiny, aby se určil relativní nedostatek ATIII ve smyslu U/ml. Toto množství se pak vynásobí odhadovaným objemem krve 80 ml/kg a hmotností pacienta v kg, aby se určila dávka ATIII v jednotkách. Lékárna CHW použije výše uvedený vzorec k získání příslušné dávky ATIII nebo placeba pro každého pacienta. ATIII nebo placebo budou podávány po navození celkové anestezie a před podáním heparinu a zahájením CPB. Všichni ošetřující lékaři a studijní personál kromě připravujícího lékárníka budou zaslepeni.

Léčba heparinem během CPB bude prováděna podle současné standardní praxe v CHW. Antikoagulace během bypassu bude monitorována a titrována pomocí systému řízení hemostázy Medtronic Hepcon® HMS Plus. Vzorek 3 ml krve pacienta se odebere před řezem, po dávkování ATIII nebo placeba, a použije se v zařízení HMS ke stanovení individuální reakce in vitro na heparin. Před zahájením CPB bude podána pacientovi specifická dávka heparinu mezi 300 a 800 jednotkami/kg, přičemž vhodná hladina antikoagulace bude udržována při minimální aktivované době srážení (ACT) 480 sekund. Úroveň antikoagulace bude měřena každou půl hodinu během CPB, přičemž další dávky heparinu budou pravidelně podávány podle měření systému HMS. Po dokončení CPB bude heparin revertován dávkou protaminu specifickou pro pacienta, jak vypočítá systém HMS. Po podání protaminu bude provedeno opakované měření hladin ACT a heparinu přístrojem HMS, aby se zajistila adekvátní reverze účinku heparinu.

Hladiny ATIII budou měřeny během 5-10 minut po podání (před zahájením CPB), do 30 minut od zahájení CPB, těsně před ukončením CPB (před dávkováním protaminu) a po přijetí na JIP. Tyto úrovně budou zaslepeny všem ošetřujícím lékařům a budou se studovat osobně.

Při každém získání hladiny ATIII (celkem 10 ml) budou odebrány další 2 ml krve pro měření markerů aktivace koagulačního a zánětlivého systému, aby bylo možné lépe charakterizovat poruchy v této populaci pacientů v průběhu času. Tyto výsledky hodláme využít k rozvoji budoucích studií.

Peroperační ztráta krve na přístroji CPB bude odebrána a umístěna zpět do okruhu CPB podle standardní praxe v CHW. Krevní ztráta (ml/kg) bude stanovena intraoperačně od 10 minut po podání protaminu až do přijetí na jednotku intenzivní péče (JIP). Výstup z hrudní trubice bude poté zaznamenáván jako míra ztráty krve po dobu prvních 24 hodin po přijetí na JIP.

Po přijetí na JIP bude následně použit transfuzní protokol k zajištění běžných indikací pro výměnu krevních přípravků. Pacientům bude podána transfuze pRBC (10-15 ml/kg), pokud je jejich hematokrit nižší než 42 % (vyšší cíl pro důkazy nedostatečné dodávky kyslíku, jako je nízký SvO2, snížený cerebrální NIRS, stoupající hladina laktátu atd.). Tento protokol je v souladu s naší současnou standardní praxí v CHW.

Pokud lékař u lůžka rozhodne, že transfuze je/není indikována mimo tyto pokyny, bude zaznamenána jako změna protokolu a bude analyzována inkluzivně a samostatně. Objem transfuze plné krve se vynásobí 0,5, protože koncentrace červených krvinek v plné krvi je asi 0,5krát větší než koncentrace přítomná v nahromaděných červených krvinkách.

Předoperačně a pooperačně budou odebrány další vzorky sérové ​​krve (v den zavedení poslední invazivní linie nebo 28 dní po operaci, podle toho, co nastane dříve), aby se stanovila tvorba protilátek proti rekombinantnímu antitrombinu a proteinům kozího mléka jako míra bezpečnosti specifického produktu ATIII použitý.

Sběr dat, analýza a výpočet výkonu:

Data budou zaznamenána na standardizovaných formulářích pro sběr dat a uložena v databázi RedCap, která umožňuje volby řízené menu, vestavěné kontroly a generování zpráv.

Bezpečnost (Cíl 1): Předpokládáme, že měření bezpečnosti v experimentální skupině budou stejná nebo nižší než u kontrol s placebem. Budeme zaznamenávat mortalitu, výskyt podpory mimotělní membránové oxygenace (ECMO) do 24 hodin po operaci, výskyt vyšetření mediastina na krvácení a další indikace do 24 hodin po operaci, výskyt trombotického onemocnění při propuštění (ultrazvuk nebo jiný rentgenový důkaz, pokud je získán pro běžnou péči o pacienta), výskyt intrakraniálního krvácení (ultrazvuk nebo počítačová tomografie, pokud je získána pro běžnou péči o pacienta), dny do opožděného uzavření hrudní kosti, dnů do ukončení mechanické ventilace a dnů do propuštění z nemocnice v experimentální a kontrolní skupině. Tato data porovnáme pomocí chí-kvadrát pro kategorická data, t-testu pro spojitá data a Kaplan Meirových křivek s Wilcoxonovým rank sum testem pro cenzurovaná data. Budeme také porovnávat vzorky séra na začátku a po operaci na tvorbu protilátek proti rekombinantnímu antitrombinu nebo proteinům kozího mléka. Interní deska pro monitorování bezpečnosti dat (DSMB) bude zřízena pro kontrolu bezpečnosti studie po každém pacientovi u prvních pěti a poté po každých dalších pěti pacientech. Kromě toho se DSMB sejde za účelem posouzení jakýchkoli závažných nežádoucích příhod potenciálně souvisejících s podáváním ATrynu. Závažná nežádoucí příhoda bude definována jako smrt, intrakraniální krvácení nebo >60 ml/kg/den v objemu transfuze pRBC a/nebo 120 ml/kg/den výstupu z hrudní trubice (2 standardní odchylky nad průměrem u historických kontrol). Ve všech bodech, kdy je plánováno setkání DSMB, bude studie dočasně pozastavena a do svolání DSMB nebudou zařazováni žádní další pacienti. Pokud DSMB dojde k závěru, že podávání ATrynu přispělo k závažné nežádoucí příhodě nebo že výše popsaná míra bezpečnostních opatření je v době přezkoumání významně horší ve skupině léčené ATrynem, studie bude zastavena.

Proveditelnost (Cíl 1): Předpokládáme, že nábor bude probíhat rychlostí 5 registrovaných pacientů za měsíc.

V průběhu tohoto projektu bude celkově a podle demografických údajů sumarizován počet subjektů oslovených pro souhlas, počet schválených a potíže s měřením (včetně nedosažitelných měření). Asociace budou zkoumány pomocí bodových grafů, Loessových hladkých křivek a Pearsonových korelačních koeficientů.

Farmakokinetika ATIII (cíl 2): ​​Hladiny ATIII měřené během 5-10 minut po podání (před zahájením CPB), do 30 minut od zahájení CPB, těsně před přerušením CPB (před dávkováním protaminu) a po přijetí do JIP bude hodnocena, aby se určilo, zda jediná dávka ATIII udržela normální hladiny ATIII v experimentální skupině během těchto časových období, a bude porovnána s pacienty s kontrolním placebem. Pokud je jakákoli hladina ATIII vyšší než 1,2 (o 20 % vyšší, než se očekávalo na základě výpočtu dávky) v době přezkoumání DSMB, studie bude dočasně pozastavena, aby bylo možné přezkoumat protokol výpočtu dávky.

Pooperační krevní ztráta a objem transfuze pRBC (cíl 3): Naší primární hypotézou účinnosti pro tuto studii je, že ztráta krve a objemy transfuze pRBC budou menší než u placeba. Krevní ztráta bude měřena v objemech (ml/kg) krevní ztráty a výstupu z hrudní trubice od 10 minut po podání protaminu do 24 hodin po přijetí na JIP. Pokud pacient vyžaduje opětovné prozkoumání hrudníku během prvních 24 hodin po operaci, objem výstupu z hrudní trubice po dobu trvání průzkumu bude zaznamenán jako časově vážený průměr rovný ztrátě hrudní trubice za 2 hodiny před a 2 hodiny po průzkumu. Zaznamenávají se objemy (ml/kg) erytrocytů a 0,5 x objem (ml/kg) plné krve transfundované od 10 minut po podání protaminu do 24 hodin po přijetí na JIP. Pacienti, kteří vyžadují ECMO během prvních 24 hodin po operaci, budou analyzováni samostatně, protože se jedná o známý rizikový faktor zvýšeného krvácení a podpory transfuzí. Porovnáme krevní ztráty a objemy transfuze pRBC v obou skupinách pomocí t-testu nebo Mann Whitneyho testu. Dále umožníme demografické údaje, jako je pohlaví a rasa, pomocí regresního modelu se ztrátou krve nebo objemem pRBC jako výsledkem a skupinou a demografie jako nezávislé proměnné.

Analýza síly: Protože existují dva primární výsledky, objem krevní ztráty a objem transfuze pRBC, použijeme Bonferroniho úpravu a alfa 0,05/2= 0,025. S 30 pacienty v experimentální skupině a 30 kontrolami budeme mít alespoň 80% schopnost detekovat rozdíl 0,81 směrodatné odchylky.