Antitrombin III-tilskudd for kardiopulmonal bypass hos nyfødte

Hypotese:

ATIII-tilskudd før oppstart av kardiopulmonal bypass (CPB) til nyfødte vil være trygt og resultere i mindre postoperativ blødning og transfusjon av pakkede røde blodlegemer (pRBC) sammenlignet med placebokontroller.

Spesifikke mål:

1. For å bestemme sikkerheten og gjennomførbarheten av ATIII-tilskudd før oppstart av CPB hos nyfødte.
2. For å bestemme farmakokinetikken til ATIII-tilskudd før oppstart av CPB hos nyfødte
3. For å sammenligne behovet for postoperativt blodtap og pRBC-transfusjon i en eksperimentell gruppe av nyfødte som gjennomgår kirurgi som krever CPB som mottar ATIII før initiering av CPB, med det for en placebokontrollgruppe som ikke mottok ATIII.

Inklusjonskriterier:

Alle sekvensielle nyfødte (4-30 dager gamle) som gjennomgår operasjoner som krever CPB ved CHW er kvalifisert for å bli inkludert i studien.

Ekskluderingskriterier:

Pasienter med tidligere operasjon med CPB, vekt mindre enn 2 kg, prematuritet mindre enn 37 uker estimert svangerskapsalder, tidligere diagnostisert protrombotisk eller hemorragisk lidelse, kjent intrakraniell blødning, tidligere ATIII-tilskudd og tidligere bruk av terapeutisk antikoagulant.

Protokoll:

Etter informert samtykke vil pasienter risikostratifiseres i to grupper basert på om den planlagte operasjonen vil resultere i en cyanotisk eller acyanotisk palliasjon. Pasientene i disse to gruppene vil deretter bli randomisert til enten ATIII-gruppen eller placebogruppen. Et preoperativt ATIII blodnivå vil bli oppnådd. Dette nivået vil veilede doseringen av ATIII eller placebo, ettersom pasienter med nyfødt medfødt hjertesykdom har varierende baseline ATIII-nivåer. Dosen av ATIII eller placebo vil bli bestemt av følgende formel, for å oppnå ATIII-blodnivåer som ligner på voksne og eldre barn (1,0 U/ml):

ATIII-dose gitt til pasient (U) = [(1,0 U/mL - pasientens målte ATIII-konsentrasjon i U/mL) X vekt (kg) X 80 mL/kg]

Denne formelen er utledet ved å ta hensyn til distribusjonsvolumet av ATIII i pasientens blodvolum. 80 ml/kg er et gjennomsnittlig blodvolum for et spedbarn. 1,0 U/ml er normalnivået for eldre barn og voksne, og målnivået vi prøver å oppnå. Pasientens grunnlinjenivå trekkes fra målnivået for å bestemme den relative ATIII-mangelen i form av U/ml. Denne mengden multipliseres deretter med det estimerte blodvolumet på 80 ml/kg og pasientens vekt i kg for å bestemme en ATIII-dose i enheter. CHW-apoteket vil bruke formelen ovenfor for å oppnå passende dose ATIII eller placebo for hver pasient. ATIII eller placebo vil bli administrert etter induksjon av generell anestesi og før administrering av heparin og initiering av CPB. Alle behandlende leger og studiepersonell bortsett fra den forberedende farmasøyten vil bli blindet.

Heparinbehandling under CPB vil bli utført i henhold til gjeldende standardpraksis ved CHW. Antikoagulasjon under bypass vil bli overvåket og titrert ved bruk av Medtronic Hepcon® HMS Plus Hemostasis Management System. En 3mL prøve av pasientens blod tas pre-incision, etter ATIII eller placebo dosering, og brukes av HMS enheten for å bestemme in vitro individuell respons på heparin. En pasientspesifikk heparindose på mellom 300 og 800 enheter/kg vil bli administrert før oppstart av CPB, med passende nivå av antikoagulasjon opprettholdt ved en minimum aktivert koaguleringstid (ACT) på 480 sekunder. Nivået av antikoagulasjon vil bli målt hver halve time under CPB, med tilleggsdoser av heparin gitt periodisk som diktert av HMS-systemets målinger. Ved fullføring av CPB vil heparinet reverseres med en pasientspesifikk protamindose, som beregnet av HMS-systemet. Gjentatte målinger av ACT- og heparinnivåer med HMS-enheten vil bli utført etter protaminadministrering for å sikre tilstrekkelig reversering av heparineffekten.

ATIII-nivåer vil bli målt innen 5-10 minutter etter administrering (før start av CPB), innen 30 minutter etter start av CPB, like før seponering av CPB (før protamindosering), og ved innleggelse på intensivavdelingen. Disse nivåene vil bli holdt blinde for alle behandlende leger og studere personlig.

Ytterligere 2 mL blod vil bli tappet hver gang et ATIII-nivå oppnås (totalt 10 mL) for å måle markører for aktivering av koagulasjons- og inflammatoriske systemer, for bedre å karakterisere forstyrrelsene i denne pasientpopulasjonen over tid. Vi har til hensikt å bruke disse resultatene til å utvikle fremtidige studier.

Intraoperativt blodtap mens du er på CPB-maskinen vil bli samlet inn og plassert tilbake i CPB-kretsen i henhold til standard praksis ved CHW. Blodtap (ml/kg) vil bli bestemt intraoperativt fra 10 minutter etter protaminadministrasjon til innleggelse på intensivavdelingen (ICU). Utgang fra brystrøret vil da bli registrert som et mål på blodtap de første 24 timene etter innleggelse på intensivavdelingen.

Etter innleggelse på intensivavdelingen vil en transfusjonsprotokoll bli brukt for å sikre vanlige indikasjoner for erstatning av blodprodukt. Pasienter vil bli transfundert med pRBC (10-15 ml/kg) hvis hematokriten deres er mindre enn 42 % (høyere mål for bevis på utilstrekkelig oksygentilførsel som lav SvO2, redusert cerebral NIRS, økende laktat osv.). Denne protokollen er i samsvar med vår nåværende standardpraksis ved CHW.

Hvis sengelegen bestemmer at en transfusjon er/ikke er indisert utenfor disse retningslinjene, vil den bli registrert som en protokollvariasjon og vil bli analysert inkluderende og separat. Volum av fullblod som transfunderes vil multipliseres med 0,5, da konsentrasjonen av røde blodlegemer i fullblod er omtrent 0,5 ganger konsentrasjonen som finnes i pakkede røde blodlegemer.

Ytterligere serumblodprøver vil bli tatt preoperativt og postoperativt (den dagen den siste invasive linjen er på plass eller 28 dager postoperativt avhengig av hva som er først) for å bestemme antistoffdannelse mot rekombinant antitrombin og geitemelkproteiner som et mål på sikkerheten til det spesifikke ATIII-produktet brukt.

Datainnsamling, analyse og kraftberegning:

Data vil bli registrert på standardiserte datainnsamlingsskjemaer og lagret i en RedCap-database som gir mulighet for menydrevne alternativer, innebygde kontroller og generering av rapporter.

Sikkerhet (Mål 1): Vi antar at målinger av sikkerhet i forsøksgruppen vil være den samme eller mindre enn i placebokontrollene. Vi vil registrere dødelighet, forekomst av ekstrakorporal membranoksygenering (ECMO) støtte innen 24 timer postoperativt, forekomst av mediastinal undersøkelse for blødning og andre indikasjoner innen 24 timer postoperativt, forekomst av trombotisk sykdom ved utskrivning (ultralyd eller andre radiografiske bevis hvis det er oppnådd for rutinemessig pasientbehandling), forekomst av intrakraniell blødning (ultralyd eller datatomografi hvis innhentet for rutinemessig pasientbehandling), dager til forsinket sternal lukking, dager til stans av mekanisk ventilasjon, og dager til sykehusutskrivning i forsøks- og kontrollgruppen. Vi vil sammenligne disse dataene ved å bruke en chi-kvadrat for kategoriske data, en t-test for kontinuerlige data og Kaplan Meir-kurver med en Wilcoxon rangsumtest for sensurerte data. Vi vil også sammenligne serumprøver ved baseline og postoperativt for antistoffdannelse mot rekombinant antitrombin eller geitemelkproteiner. En intern datasikkerhetsovervåkingstavle (DSMB) vil være på plass for å vurdere sikkerheten til studien etter hver pasient for de første fem, og deretter etter hver femte etterfølgende pasient. I tillegg vil DSMB samles for å vurdere alle alvorlige uønskede hendelser som potensielt er relatert til ATryn-administrasjon. En alvorlig uønsket hendelse vil bli definert som død, intrakraniell blødning eller >60 ml/kg/dag i pRBC-transfusjonsvolum og/eller 120 ml/kg/dag med produksjon av brystrør (2 standardavvik over gjennomsnittet i historiske kontroller). På alle punkter når DSMB er planlagt å møte, vil studien bli satt på midlertidig venting, og ingen påfølgende pasienter vil bli registrert før etter at DSMB samles. Hvis DSMB konkluderer med at ATryn-administrasjon bidro til en alvorlig uønsket hendelse, eller at hastigheten på sikkerhetstiltakene beskrevet ovenfor er betydelig dårligere i den ATryn-behandlede gruppen på tidspunktet for en gjennomgang, vil studien bli stoppet.

Gjennomførbarhet (mål 1): Vi antar at rekrutteringen vil være med en rate på 5 påmeldte pasienter per måned.

I løpet av dette prosjektet vil antall forsøkspersoner som ble kontaktet for samtykke, antall samtykker og vanskeligheter med å måle (inkludert uoppnåelige mål) bli oppsummert samlet og etter demografi. Assosiasjoner vil bli undersøkt med spredningsplott, glatte løskurver og Pearson-korrelasjonskoeffisienter.

ATIII-farmakokinetikk (mål 2): ​​ATIII-nivåer målt innen 5-10 minutter etter administrering (før start av CPB), innen 30 minutter etter start av CPB, like før seponering av CPB (før protamindosering), og ved innleggelse til intensivavdelingen vil bli vurdert for å avgjøre om enkeltdosen av ATIII opprettholdt normale ATIII-nivåer i forsøksgruppen gjennom disse tidsperiodene, og vil bli sammenlignet med placebokontrollpasienter. Hvis et ATIII-nivå er over 1,2 (20 % høyere enn forventet basert på doseberegning) på tidspunktet for en gjennomgang av DSMB, vil studien bli satt på midlertidig stopp for å vurdere doseberegningsprotokollen.

Postoperativt blodtap og pRBC-transfusjonsvolum (mål 3): Vår primære effekthypotese for denne studien er at blodtap og pRBC-transfusjonsvolumer vil være mindre enn placebo. Blodtap vil bli målt i form av volumer (ml/kg) blodtap og produksjon av brystrør fra 10 minutter etter administrering av protamin til 24 timer etter innleggelse på intensivavdelingen. Hvis en pasient krever re-utforskning av brystet i løpet av de første 24 timene postoperativt, vil volumet av brystrørets produksjon for varigheten av utforskningen bli registrert som et tidsvektet gjennomsnitt lik tapet av brystrøret i de 2 timene før og 2 timer etter utforskningen. Volumer (mL/kg) av pakkede røde blodlegemer og 0,5 X volum (ml/kg) fullblod transfundert fra 10 minutter etter protaminadministrering til 24 timer etter ICU-innleggelse vil bli registrert. Pasienter som trenger ECMO innen de første 24 timene postoperativt vil bli analysert separat, da dette er en kjent risikofaktor for økt blødning og transfusjonsstøtte. Vi vil sammenligne blodtapet og pRBC-transfusjonsvolumene i de to gruppene ved å bruke en t-test eller en Mann Whitney-test. Videre vil vi tillate demografi som kjønn og rase, ved å bruke en regresjonsmodell med blodtap eller pRBC-volum som utfall og gruppe, og demografi som uavhengige variabler.

Kraftanalyse: Siden det er to primære utfall av blodtapsvolum og pRBC-transfusjonsvolum, vil vi bruke en Bonferroni-justering og en alfa på 0,05/2= 0,025. Med 30 pasienter i forsøksgruppen og 30 kontroller vil vi ha minst 80 % kraft til å oppdage en forskjell på 0,81 standardavvik.