Suplementacja antytrombiny III do krążenia pozaustrojowego u noworodków

Hipoteza:

Suplementacja ATIII przed rozpoczęciem krążenia pozaustrojowego (CPB) u noworodków będzie bezpieczna i spowoduje mniej krwawień pooperacyjnych i przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych (pRBC) w porównaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo.

Cele szczegółowe:

1. Określenie bezpieczeństwa i wykonalności suplementacji ATIII przed rozpoczęciem CPB u noworodków.
2. Określenie farmakokinetyki suplementacji ATIII przed rozpoczęciem CPB u noworodków
3. Porównanie pooperacyjnej utraty krwi i wymagań dotyczących transfuzji krwinek czerwonych w eksperymentalnej grupie noworodków poddawanych zabiegom chirurgicznym wymagającym CPB, którzy otrzymali ATIII przed rozpoczęciem CPB z grupą kontrolną otrzymującą placebo, która nie otrzymała ATIII.

Kryteria przyjęcia:

Do badania kwalifikują się wszystkie kolejne noworodki (w wieku 4-30 dni) poddawane zabiegom chirurgicznym wymagającym CPB w CHW.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci po wcześniejszej operacji z użyciem CPB, masa ciała poniżej 2 kg, wcześniactwo poniżej 37 tygodni szacowanego wieku ciążowego, wcześniej rozpoznane zaburzenia prozakrzepowe lub krwotoczne, stwierdzony krwotok śródczaszkowy, wcześniejsza suplementacja ATIII i wcześniejsze terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe.

Protokół:

Po wyrażeniu świadomej zgody, pacjenci zostaną podzieleni na dwie grupy ryzyka w zależności od tego, czy planowana operacja spowoduje paliację sinicową czy niesiniczą. Pacjenci z tych dwóch grup zostaną następnie losowo przydzieleni do grupy ATIII lub grupy placebo. Otrzymany zostanie przedoperacyjny poziom ATIII we krwi. Poziom ten będzie wskazówką przy dawkowaniu ATIII lub placebo, ponieważ pacjenci z wrodzonymi wadami serca u noworodków mają zmienne początkowe poziomy ATIII. Dawka ATIII lub placebo zostanie ustalona na podstawie następującego wzoru, w celu uzyskania poziomów ATIII we krwi podobnych do dorosłych i starszych dzieci (1,0 U/ml):

Dawka ATIII podana pacjentowi (U) = [(1,0 U/mL - zmierzone u pacjenta stężenie ATIII w U/mL) X waga (kg) X 80 ml/kg]

Wzór ten uzyskuje się biorąc pod uwagę objętość dystrybucji ATIII w objętości krwi pacjenta. 80 ml/kg to średnia objętość krwi dla niemowlęcia. 1,0 U/ml to normalny poziom dla starszych dzieci i dorosłych oraz poziom docelowy, który staramy się osiągnąć. Poziom wyjściowy pacjenta jest odejmowany od poziomu docelowego w celu określenia względnego niedoboru ATIII w jednostkach/ml. Ta ilość jest następnie mnożona przez szacowaną objętość krwi 80 ml/kg i wagę pacjenta w kg w celu określenia dawki ATIII w jednostkach. Apteka CHW zastosuje powyższy wzór w celu uzyskania odpowiedniej dawki ATIII lub placebo dla każdego pacjenta. ATIII lub placebo zostanie podane po wprowadzeniu do znieczulenia ogólnego i przed podaniem heparyny i rozpoczęciem CPB. Wszyscy lekarze prowadzący i pracownicy naukowi, z wyjątkiem przygotowującego farmaceutę, zostaną zaślepieni.

Zarządzanie heparyną podczas CPB będzie realizowane zgodnie z obecną standardową praktyką w CHW. Antykoagulacja podczas bajpasu będzie monitorowana i dostosowywana za pomocą systemu zarządzania hemostazą Medtronic Hepcon® HMS Plus. Próbka krwi pacjenta o objętości 3 ml jest pobierana przed nacięciem, po podaniu dawki ATIII lub placebo, i jest wykorzystywana przez urządzenie HMS do określenia indywidualnej odpowiedzi na heparynę in vitro. Przed rozpoczęciem CPB zostanie podana dostosowana do pacjenta dawka heparyny wynosząca od 300 do 800 jednostek/kg, przy odpowiednim poziomie antykoagulacji utrzymywanym przy minimalnym czasie krzepnięcia po aktywacji (ACT) wynoszącym 480 sekund. Poziom antykoagulacji będzie mierzony co pół godziny podczas CPB, z dodatkowymi dawkami heparyny okresowo podawanymi zgodnie z pomiarami systemu HMS. Po zakończeniu CPB, heparyna zostanie odwrócona za pomocą dawki protaminy dostosowanej do pacjenta, obliczonej przez system HMS. Po podaniu protaminy zostaną wykonane powtórne pomiary poziomów ACT i heparyny za pomocą urządzenia HMS, aby zapewnić odpowiednie odwrócenie działania heparyny.

Poziomy ATIII będą mierzone w ciągu 5-10 minut po podaniu (przed rozpoczęciem CPB), w ciągu 30 minut od rozpoczęcia CPB, tuż przed odstawieniem CPB (przed podaniem protaminy) i po przyjęciu na OIOM. Poziomy te będą zaślepione dla wszystkich lekarzy prowadzących i będą badane osobiście.

Za każdym razem, gdy uzyskany zostanie poziom ATIII (łącznie 10 ml), zostanie pobrane dodatkowe 2 ml krwi w celu zmierzenia markerów aktywacji układu krzepnięcia i stanu zapalnego, aby lepiej scharakteryzować zaburzenia w tej populacji pacjentów w czasie. Zamierzamy wykorzystać te wyniki do opracowania przyszłych badań.

Śródoperacyjna utrata krwi podczas korzystania z aparatu CPB zostanie zebrana i umieszczona z powrotem w obwodzie CPB zgodnie ze standardową praktyką w CHW. Utrata krwi (ml/kg) będzie oznaczana śródoperacyjnie od 10 minut po podaniu protaminy do przyjęcia na oddział intensywnej terapii (OIOM). Wyjście z rurki klatki piersiowej zostanie następnie zarejestrowane jako miara utraty krwi przez pierwsze 24 godziny po przyjęciu na OIOM.

Po przyjęciu na OIOM zostanie następnie zastosowany protokół transfuzji, aby zapewnić wspólne wskazania do wymiany produktów krwiopochodnych. Pacjentom zostanie przetoczona pRBC (10-15 ml/kg), jeśli ich hematokryt jest niższy niż 42% (wyższa wartość docelowa dla dowodów na niedostateczne dostarczanie tlenu, takie jak niskie SvO2, obniżony mózgowy wskaźnik NIRS, wzrost mleczanu itp.). Ten protokół jest zgodny z naszą obecną standardową praktyką w CHW.

Jeśli lekarz przyłóżkowy zdecyduje, że transfuzja jest/nie jest wskazana poza tymi wytycznymi, zostanie to odnotowane jako zmiana w protokole i zostanie przeanalizowane łącznie i oddzielnie. Objętość przetoczonej krwi pełnej zostanie pomnożona przez 0,5, ponieważ stężenie krwinek czerwonych w krwi pełnej jest około 0,5 razy większe niż stężenie obecne w koncentratach krwinek czerwonych.

Dodatkowe próbki krwi z surowicy zostaną pobrane przed operacją i po operacji (w dniu założenia ostatniej linii inwazyjnej lub 28 dni po operacji, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej) w celu określenia wytwarzania przeciwciał przeciwko rekombinowanej antytrombinie i białkom mleka koziego jako miara bezpieczeństwa określonego produktu ATIII używany.

Zbieranie danych, analiza i obliczanie mocy:

Dane będą rejestrowane na standardowych formularzach zbierania danych i przechowywane w bazie danych RedCap, która umożliwia opcje menu, wbudowane kontrole i generowanie raportów.

Bezpieczeństwo (Cel 1): Stawiamy hipotezę, że pomiary bezpieczeństwa w grupie eksperymentalnej będą takie same lub niższe niż w grupie kontrolnej placebo. Odnotujemy śmiertelność, częstość występowania pozaustrojowego wspomagania tlenem błonowym (ECMO) w ciągu 24 godzin po operacji, częstość występowania eksploracja śródpiersia pod kątem krwawienia i innych wskazań w ciągu 24 godzin po operacji, częstość występowania choroby zakrzepowej przy wypisie (USG lub inne dowody radiograficzne, jeśli zostały wykonane w ramach rutynowej opieki nad pacjentem), częstość występowania krwotoku śródczaszkowego (USG lub tomografia komputerowa, jeśli zostały wykonane w ramach rutynowej opieki nad pacjentem), dni do opóźnionego zamknięcia mostka, dni do zaprzestania wentylacji mechanicznej i dni do wypisu ze szpitala w grupach eksperymentalnej i kontrolnej. Porównamy te dane za pomocą chi-kwadrat dla danych kategorycznych, testu t dla danych ciągłych oraz krzywych Kaplana Meira z testem sumy rang Wilcoxona dla ocenzurowanych danych. Porównamy również próbki surowicy na początku badania i po operacji pod kątem tworzenia się przeciwciał przeciwko rekombinowanej antytrombinie lub białkom mleka koziego. Zostanie powołana wewnętrzna rada monitorująca bezpieczeństwo danych (DSMB), która dokona przeglądu bezpieczeństwa badania po każdym pacjencie w przypadku pierwszych pięciu pacjentów, a następnie po każdych kolejnych pięciu pacjentach. Ponadto DSMB zbierze się w celu dokonania przeglądu wszelkich poważnych zdarzeń niepożądanych potencjalnie związanych z podawaniem ATryn. Poważnym zdarzeniem niepożądanym będzie zgon, krwotok śródczaszkowy lub >60 ml/kg/dzień objętości transfuzji pRBC i/lub 120 ml/kg/dzień wydalania z rurki klatki piersiowej (2 odchylenia standardowe powyżej średniej w historycznych kontrolach). We wszystkich momentach, w których planowane jest posiedzenie DSMB, badanie zostanie tymczasowo wstrzymane, a kolejni pacjenci nie będą zapisani do czasu zwołania DSMB. Jeśli DSMB stwierdzi, że podawanie ATryn przyczyniło się do poważnego zdarzenia niepożądanego lub że wskaźniki środków bezpieczeństwa opisanych powyżej są znacznie gorsze w grupie leczonej ATryn w czasie przeglądu, badanie zostanie przerwane.

Wykonalność (Cel 1): Stawiamy hipotezę, że rekrutacja będzie przebiegać w tempie 5 zapisanych pacjentów miesięcznie.

W trakcie tego projektu liczba osób, do których zwrócono się o zgodę, liczba osób, którym udzielono zgody, oraz trudności w pomiarze (w tym pomiary nieosiągalne) zostaną podsumowane ogólnie i według danych demograficznych. Zależności będą badane za pomocą wykresów punktowych, gładkich krzywych lessowych i współczynników korelacji Pearsona.

Farmakokinetyka ATIII (Cel 2): ​​Poziomy ATIII mierzone w ciągu 5-10 minut po podaniu (przed rozpoczęciem CPB), w ciągu 30 minut od rozpoczęcia CPB, tuż przed odstawieniem CPB (przed podaniem protaminy) oraz po przyjęciu do OIOM zostanie oceniony w celu ustalenia, czy pojedyncza dawka ATIII utrzymała normalne poziomy ATIII w grupie eksperymentalnej przez te okresy i zostanie porównany z pacjentami kontrolnymi otrzymującymi placebo. Jeśli jakikolwiek poziom ATIII będzie wyższy niż 1,2 (20% wyższy niż przewidywano na podstawie obliczenia dawki) w momencie przeglądu przez DSMB, badanie zostanie tymczasowo wstrzymane w celu przeglądu protokołu obliczania dawki.

Pooperacyjna utrata krwi i objętość transfuzji pRBC (Cel 3): Nasza podstawowa hipoteza dotycząca skuteczności w tym badaniu jest taka, że ​​utrata krwi i objętość transfuzji pRBC będą mniejsze niż w przypadku placebo. Utrata krwi będzie mierzona pod względem objętości (ml/kg) utraty krwi i wyjścia z rurki piersiowej od 10 minut po podaniu protaminy do 24 godzin po przyjęciu na OIOM. Jeśli pacjent wymaga ponownej eksploracji klatki piersiowej w ciągu pierwszych 24 godzin po operacji, objętość wyjścia z rurki klatki piersiowej na czas eksploracji zostanie zarejestrowana jako średnia ważona w czasie, równa utracie rurki klatki piersiowej na 2 godziny przed i 2 godziny po eksploracji. Objętości (ml/kg) koncentratu krwinek czerwonych i 0,5 X objętości (ml/kg) pełnej krwi przetoczonej od 10 minut po podaniu protaminy do 24 godzin po przyjęciu na OIOM będą rejestrowane. Pacjenci, którzy wymagają ECMO w ciągu pierwszych 24 godzin po operacji, będą analizowani oddzielnie, ponieważ jest to znany czynnik ryzyka zwiększonego krwawienia i wspomagania transfuzji. Porównamy utratę krwi i objętość transfuzji pRBC w obu grupach za pomocą testu t lub testu Manna Whitneya. Ponadto uwzględnimy dane demograficzne, takie jak płeć i rasa, używając modelu regresji z utratą krwi lub objętością krwinek czerwonych jako wynikiem i grupą, oraz dane demograficzne jako zmienne niezależne.

Analiza mocy: ponieważ istnieją dwa główne wyniki, tj. objętość utraty krwi i objętość transfuzji pRBC, użyjemy korekty Bonferroniego i współczynnika alfa 0,05/2 = 0,025. Z 30 pacjentami w grupie eksperymentalnej i 30 kontrolnymi będziemy mieli co najmniej 80% mocy do wykrycia różnicy 0,81 odchylenia standardowego.