Suplementação de antitrombina III para circulação extracorpórea em neonatos

Hipótese:

A suplementação de ATIII antes do início da circulação extracorpórea (CEC) para recém-nascidos será segura e resultará em menos sangramento pós-operatório e transfusão de concentrado de hemácias (pRBC) em comparação com controles placebo.

Objetivos Específicos:

1. Determinar a segurança e a viabilidade da suplementação de ATIII antes do início da CEC em recém-nascidos.
2. Determinar a farmacocinética da suplementação de ATIII antes do início da CEC em recém-nascidos
3. Comparar a perda de sangue pós-operatória e a necessidade de transfusão de hemácias em um grupo experimental de recém-nascidos submetidos a cirurgia que requerem CEC que recebem ATIII antes do início da CEC com um grupo de controle placebo que não recebeu ATIII.

Critério de inclusão:

Todos os neonatos sequenciais (4-30 dias de idade) submetidos a cirurgias que necessitem de CEC no ACS são elegíveis para inclusão no estudo.

Critério de exclusão:

Pacientes com operação anterior utilizando CEC, peso inferior a 2 kg, prematuridade inferior a 37 semanas de idade gestacional estimada, distúrbio pró-trombótico ou hemorrágico previamente diagnosticado, hemorragia intracraniana conhecida, suplementação prévia de ATIII e uso terapêutico anticoagulante anterior.

Protocolo:

Após o consentimento informado, os pacientes serão estratificados em dois grupos com base em se a cirurgia planejada resultará em paliação cianótica ou acianótica. Os pacientes desses dois grupos serão randomizados para o grupo ATIII ou para o grupo placebo. Um nível de sangue ATIII pré-operatório será obtido. Este nível orientará a dosagem de ATIII ou placebo, pois os pacientes com cardiopatia congênita neonatal têm níveis basais de ATIII variáveis. A dose de ATIII ou placebo será determinada pela seguinte fórmula, a fim de obter níveis sanguíneos de ATIII semelhantes aos de adultos e crianças maiores (1,0 U/mL):

Dose de ATIII dada ao paciente (U) = [(1,0 U/mL - concentração de ATIII medida pelo paciente em U/mL) X peso (kg) X 80 mL/kg]

Esta fórmula é derivada levando em consideração o volume de distribuição de ATIII no volume de sangue do paciente. 80 mL/kg é um volume médio de sangue para uma criança. 1,0 U/ml é o nível normal para crianças mais velhas e adultos, e o nível alvo que estamos tentando atingir. O nível basal do paciente é subtraído do nível alvo para determinar a deficiência relativa de ATIII em termos de U/mL. Essa quantidade é então multiplicada pelo volume de sangue estimado de 80 mL/kg e pelo peso do paciente em kg para determinar uma dose de ATIII em Unidades. A farmácia CHW usará a fórmula acima para obter a dose adequada de ATIII ou placebo para cada paciente. ATIII ou placebo serão administrados após a indução da anestesia geral e antes da administração de heparina e início da CEC. Todos os médicos assistentes e pessoal do estudo, exceto o farmacêutico preparador, serão cegados.

O manejo da heparina durante a CEC será realizado de acordo com a prática padrão vigente no CHW. A anticoagulação durante o bypass será monitorada e titulada pelo uso do Medtronic Hepcon® HMS Plus Hemostasis Management System. Uma amostra de 3 mL do sangue do paciente é coletada antes da incisão, após a dosagem de ATIII ou placebo, e é usada pelo dispositivo HMS para determinar a resposta individual in vitro à heparina. Uma dose de heparina específica do paciente entre 300 e 800 unidades/kg será administrada antes do início da CEC, com o nível adequado de anticoagulação mantido em um tempo mínimo de coagulação ativada (ACT) de 480 segundos. O nível de anticoagulação será medido a cada meia hora durante a CEC, com doses adicionais de heparina administradas periodicamente conforme ditado pelas medições do Sistema HMS. Ao término da CEC, a heparina será revertida com dose de protamina específica para o paciente, calculada pelo Sistema HMS. Medições repetidas dos níveis de ACT e heparina com o dispositivo HMS serão feitas após a administração de protamina para garantir a reversão adequada do efeito da heparina.

Os níveis de ATIII serão medidos dentro de 5-10 minutos após a administração (antes do início da CEC), dentro de 30 minutos do início da CEC, imediatamente antes da interrupção da CEC (antes da dosagem de protamina) e na admissão na UTI. Esses níveis serão mantidos cegos para todos os médicos assistentes e pessoal de estudo.

Serão colhidos 2 mL adicionais de sangue a cada obtenção do nível de ATIII (total de 10 mL) para medir marcadores de ativação dos sistemas de coagulação e inflamatório, a fim de melhor caracterizar os distúrbios nessa população de pacientes ao longo do tempo. Pretendemos usar esses resultados para desenvolver estudos futuros.

A perda de sangue intraoperatória durante a máquina de CPB será coletada e colocada de volta no circuito de CPB de acordo com a prática padrão do CHW. A perda sanguínea (mL/kg) será determinada no intraoperatório de 10 minutos após a administração de protamina até a admissão na unidade de terapia intensiva (UTI). O débito do tubo torácico será registrado como uma medida da perda de sangue nas primeiras 24 horas após a admissão na UTI.

Após a admissão na UTI, um protocolo de transfusão será então utilizado para garantir as indicações comuns de reposição de hemoderivados. Os pacientes receberão transfusão de hemácias p (10-15 mL/kg) se o hematócrito for inferior a 42% (alvo mais alto para evidência de fornecimento inadequado de oxigênio, como SvO2 baixo, NIRS cerebral diminuído, aumento de lactato, etc.). Este protocolo é consistente com nossa prática padrão atual no CHW.

Se o clínico à beira do leito decidir que uma transfusão é/não é indicada fora dessas diretrizes, ela será registrada como uma variação do protocolo e será analisada de forma inclusiva e separada. O volume de sangue total transfundido será multiplicado por 0,5, pois a concentração de hemácias no sangue total é cerca de 0,5 vezes a concentração presente nos concentrados de hemácias.

Amostras de sangue sérico adicionais serão coletadas no pré-operatório e no pós-operatório (no dia em que a última linha invasiva estiver em vigor ou 28 dias após o pós-operatório, o que ocorrer primeiro) para determinar a formação de anticorpos para antitrombina recombinante e proteínas do leite de cabra como medida de segurança do produto ATIII específico usado.

Coleta de dados, análise e cálculo de poder:

Os dados serão registrados em formulários de coleta de dados padronizados e armazenados em uma base de dados RedCap que permite opções de menu, verificações integradas e geração de relatórios.

Segurança (objetivo 1): Nossa hipótese é que as medidas de segurança no grupo experimental serão as mesmas ou menores do que nos controles placebo Registraremos a taxa de mortalidade, incidência de suporte de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO) dentro de 24 horas após a cirurgia, incidência de exploração mediastinal para sangramento e outras indicações dentro de 24 horas após a cirurgia, incidência de doença trombótica na alta (ultrassonografia ou outra evidência radiográfica se obtida para cuidados rotineiros do paciente), incidência de hemorragia intracraniana (ultrassonografia ou tomografia computadorizada se obtida para cuidados rotineiros do paciente), dias ao fechamento tardio do esterno, dias para a cessação da ventilação mecânica e dias para a alta hospitalar nos grupos experimental e controle. Compararemos esses dados usando um qui-quadrado para dados categóricos, um teste t para dados contínuos e curvas de Kaplan Meir com um teste de soma de postos de Wilcoxon para dados censurados. Também iremos comparar as amostras de soro no início e no pós-operatório para a formação de anticorpos para antitrombina recombinante ou proteínas do leite de cabra. Um conselho interno de monitoramento de segurança de dados (DSMB) estará em vigor para revisar a segurança do estudo após cada paciente nos primeiros cinco e, em seguida, após cada cinco pacientes subsequentes. Além disso, o DSMB se reunirá para revisar quaisquer eventos adversos sérios potencialmente relacionados à administração de ATryn. Um evento adverso grave será definido como morte, hemorragia intracraniana ou >60 ml/kg/dia no volume de transfusão de hemácias p e/ou 120 ml/kg/dia de débito torácico (2 desvios padrão acima da média em controles históricos). Em todos os pontos em que o DSMB estiver planejado para se reunir, o estudo será suspenso temporariamente e nenhum paciente subsequente será inscrito até que o DSMB se reúna. Se o DSMB concluir que a administração de ATryn contribuiu para um evento adverso grave, ou que as taxas de medidas de segurança descritas acima são significativamente piores no grupo tratado com ATryn no momento de uma revisão, o estudo será interrompido.

Viabilidade (objetivo 1): Nossa hipótese é que o recrutamento será feito a uma taxa de 5 pacientes inscritos por mês.

Durante o curso deste projeto, o número de indivíduos abordados para consentimento, o número consentido e as dificuldades de medição (incluindo medidas impossíveis de obter) serão resumidos em geral e por dados demográficos. Associações serão investigadas com gráficos de dispersão, curvas suaves de Loess e coeficientes de correlação de Pearson.

Farmacocinética ATIII (objetivo 2): níveis de ATIII medidos dentro de 5-10 minutos após a administração (antes do início da CEC), dentro de 30 minutos após o início da CEC, imediatamente antes da interrupção da CEC (antes da dosagem de protamina) e na admissão para a UTI será avaliada para determinar se a dose única de ATIII manteve os níveis normais de ATIII no grupo experimental ao longo desses períodos de tempo e será comparada a pacientes de controle placebo. Se algum nível de ATIII estiver acima de 1,2 (20% maior do que o previsto com base no cálculo da dose) no momento de uma revisão pelo DSMB, o estudo será suspenso temporariamente para revisar o protocolo de cálculo da dose.

Perda de sangue pós-operatória e volume de transfusão de pRBC (objetivo 3): Nossa principal hipótese de eficácia para este estudo é que a perda de sangue e os volumes de transfusão de pRBC serão menores do que o placebo. A perda de sangue será medida em termos de volumes (mL/kg) de perda de sangue e débito torácico de 10 minutos após a administração de protamina até 24 horas após a admissão na UTI. Se um paciente necessitar de reexploração do tórax nas primeiras 24 horas após a cirurgia, o volume de saída do dreno torácico durante a exploração será registrado como uma média ponderada pelo tempo igual à perda do dreno torácico nas 2 horas anteriores e 2 horas após a exploração. Serão registrados os volumes (mL/kg) de concentrado de hemácias e 0,5 X volume (mL/kg) de sangue total transfundido de 10 minutos após a administração de protamina até 24 horas após a admissão na UTI. Os pacientes que necessitarem de ECMO nas primeiras 24 horas de pós-operatório serão analisados ​​separadamente, pois este é um conhecido fator de risco de aumento do sangramento e suporte transfusional. Compararemos a perda de sangue e os volumes de transfusão de glóbulos vermelhos nos dois grupos usando um teste t ou um teste de Mann Whitney. Além disso, permitiremos dados demográficos como sexo e raça, usando um modelo de regressão com perda de sangue ou volume de pRBC como resultado e grupo, e dados demográficos como variáveis ​​independentes.

Análise de poder: Como há dois desfechos primários de volume de perda de sangue e volume de transfusão de pRBC, usaremos um ajuste de Bonferroni e um alfa de 0,05/2= 0,025. Com 30 pacientes no grupo experimental e 30 controles, teremos pelo menos 80% de poder para detectar uma diferença de 0,81 desvio padrão.