신생아의 심폐 우회술을 위한 항트롬빈 III 보충

가설:

신생아에게 심폐 우회술(CPB)을 시작하기 전에 ATIII 보충은 안전하며 위약 대조군에 비해 수술 후 출혈과 압축 적혈구(pRBC)의 수혈이 적습니다.

구체적인 목표:

1. 신생아에서 CPB를 시작하기 전에 ATIII 보충의 안전성과 타당성을 결정합니다.
2. 신생아에서 CPB를 시작하기 전에 ATIII 보충의 약동학을 결정하기 위해
3. CPB를 시작하기 전에 ATIII를 받는 CPB를 필요로 하는 수술을 받는 신생아 실험군과 ATIII를 받지 않는 위약 대조군의 수술 후 실혈 및 pRBC 수혈 요건을 비교합니다.

포함 기준:

CHW에서 CPB가 필요한 수술을 받는 모든 순차 신생아(생후 4-30일)가 연구에 포함될 수 있습니다.

제외 기준:

이전에 CPB를 사용한 수술 경험이 있는 환자, 체중 2kg 미만, 추정 임신 주수 37주 미만의 미숙아, 이전에 혈전성 또는 출혈성 장애 진단을 받은 적이 있는 환자, 알려진 두개내 출혈, 이전 ATIII 보충 및 이전 치료용 항응고제 사용 환자.

규약:

정보에 입각한 동의 후, 환자는 계획된 수술이 청색증 또는 청색증 완화를 초래할 것인지에 따라 두 그룹으로 위험 계층화됩니다. 이 두 그룹의 환자는 ATIII 그룹 또는 위약 그룹으로 무작위 배정됩니다. 수술 전 ATIII 혈중 농도를 얻습니다. 신생아 선천성 심장병 환자는 다양한 기준선 ATIII 수치를 가지므로 이 수치는 ATIII 또는 위약의 투여를 안내합니다. ATIII 또는 위약의 용량은 성인 및 소아와 유사한 ATIII 혈중 농도(1.0 U/mL)를 얻기 위해 다음 공식에 따라 결정됩니다.

환자(U)에게 주어진 ATIII 용량 = [(1.0 U/mL - 환자의 측정된 ATIII 농도(U/mL) X 체중(kg) X 80 mL/kg]

이 공식은 환자의 혈액량에서 ATIII의 분포량을 고려하여 도출됩니다. 80mL/kg은 유아의 평균 혈액량입니다. 1.0 U/ml는 나이가 많은 어린이와 성인의 정상 수준이며 우리가 달성하려는 목표 수준입니다. U/mL 측면에서 상대 ATIII 결핍을 결정하기 위해 환자의 기본 수준을 목표 수준에서 뺍니다. 그런 다음 그 양에 예상 혈액량 80mL/kg과 환자의 체중(kg)을 곱하여 ATIII 용량(단위)을 결정합니다. CHW 약국은 위의 공식을 사용하여 각 환자에게 적합한 ATIII 또는 위약 용량을 얻습니다. ATIII 또는 위약은 전신 마취 유도 후 헤파린 투여 및 CPB 시작 전에 투여됩니다. 준비하는 약사를 제외한 모든 치료 의사와 연구 개인은 눈이 멀게 됩니다.

CPB 동안의 헤파린 관리는 CHW의 현재 표준 관행에 따라 수행됩니다. 바이패스 중 항응고는 Medtronic Hepcon® HMS Plus 지혈 관리 시스템을 사용하여 모니터링 및 적정됩니다. ATIII 또는 위약 투여 후 환자 혈액의 3mL 샘플을 절개 전에 채취하고 HMS 장치에서 헤파린에 대한 체외 개별 반응을 결정하는 데 사용합니다. 480초의 최소 활성 응고 시간(ACT)에서 적절한 수준의 항응고제를 유지하면서 CPB를 시작하기 전에 300~800 단위/kg의 환자별 헤파린 용량을 투여합니다. 항응고 수준은 CPB 동안 30분마다 측정되며, HMS 시스템 측정에 따라 주기적으로 헤파린 추가 용량이 투여됩니다. CPB 완료 시 헤파린은 HMS 시스템에서 계산한 환자별 프로타민 용량으로 역전됩니다. 헤파린 효과의 적절한 역전을 보장하기 위해 프로타민 투여 후 HMS 장치로 ACT 및 헤파린 수치를 반복 측정합니다.

ATIII 수치는 투여 후 5-10분 이내(CPB 시작 전), CPB 시작 후 30분 이내, CPB 중단 직전(프로타민 투여 전) 및 ICU 입원 시 측정됩니다. 이 수준은 치료하는 모든 의사에게 눈이 멀게 유지되고 개인적으로 연구됩니다.

시간이 지남에 따라 이 환자 모집단의 혼란을 더 잘 특성화하기 위해 응고 및 염증 시스템의 활성화 마커를 측정하기 위해 ATIII 수준을 얻을 때마다 추가로 2mL의 혈액을 채취합니다(총 10mL). 우리는 이러한 결과를 향후 연구 개발에 활용할 계획입니다.

CPB 기계에 있는 동안 수술 중 출혈은 수집되어 CHW의 표준 관행에 따라 CPB 회로에 다시 배치됩니다. 혈액 손실(mL/kg)은 프로타민 투여 후 10분부터 중환자실(ICU)에 입원할 때까지 수술 중 결정됩니다. 그런 다음 ICU에 입원한 후 처음 24시간 동안 흉관 출력을 실혈 측정치로 기록합니다.

ICU에 입원한 후 수혈 프로토콜을 사용하여 혈액 제제 대체에 대한 일반적인 적응증을 보장합니다. 환자의 헤마토크릿이 42% 미만인 경우(낮은 SvO2, 대뇌 NIRS 감소, 젖산 상승 등과 같은 불충분한 산소 전달의 증거에 대한 더 높은 목표) pRBC(10-15 mL/kg)를 환자에게 수혈합니다. 이 프로토콜은 CHW의 현재 표준 관행과 일치합니다.

침상 임상의가 수혈이 이 가이드라인을 벗어나는 것으로/표시되지 않는다고 결정하는 경우 프로토콜 변형으로 기록되고 포괄적으로 개별적으로 분석됩니다. 전혈의 적혈구 농도는 압축 적혈구 농도의 약 0.5배이므로 수혈되는 전혈의 양은 0.5배가 됩니다.

특정 ATIII 제품의 안전성을 측정하기 위해 재조합 안티트롬빈 및 산양유 단백질에 대한 항체 형성을 결정하기 위해 추가 혈청 혈액 샘플을 수술 전 및 수술 후(마지막 침습 라인이 있는 날 또는 수술 후 28일 중 먼저 도래하는 날) 채취합니다. 사용된.

데이터 수집, 분석 및 전력 계산:

데이터는 표준화된 데이터 수집 양식에 기록되고 RedCap 데이터베이스에 저장되어 메뉴 기반 옵션, 내장 검사 및 보고서 생성이 가능합니다.

안전성(목표 1): 우리는 실험군의 안전성 측정이 위약 대조군보다 같거나 낮을 것이라고 가정합니다. 수술 후 24시간 이내에 출혈 및 기타 적응증에 대한 종격동 탐색, 퇴원 시 혈전성 질환 발생률(일상적인 환자 치료를 위해 얻은 경우 초음파 또는 기타 방사선 증거), 두개내 출혈 발생률(일상적인 환자 치료를 위해 얻은 경우 초음파 또는 컴퓨터 단층 촬영), 일 실험군과 대조군에서 흉골 폐쇄 지연, 기계 환기 중단까지 수 일, 퇴원까지 수 일이 걸렸습니다. 범주형 데이터의 경우 카이제곱, 연속 데이터의 경우 t-테스트, 중도절단된 데이터의 경우 Wilcoxon 순위 합계 테스트가 있는 Kaplan Meir 곡선을 사용하여 이러한 데이터를 비교할 것입니다. 우리는 또한 재조합 안티트롬빈 또는 염소 우유 단백질에 대한 항체 형성에 대해 기준선 및 수술 후 혈청 샘플을 비교할 것입니다. 내부 데이터 안전성 모니터링 위원회(DSMB)는 처음 5명의 환자마다 연구의 안전성을 검토하고 이후 5명의 환자마다 연구의 안전성을 검토합니다. 또한 DSMB는 ATryn 투여와 잠재적으로 관련된 심각한 부작용을 검토하기 위해 소집됩니다. 심각한 유해 사례는 사망, 두개내 출혈 또는 pRBC 수혈량 >60 ml/kg/일 및/또는 흉관 배출의 120 ml/kg/일(이력 대조군의 평균보다 2 표준 편차 이상)으로 정의됩니다. DSMB 회의가 예정된 모든 시점에서 연구는 일시적으로 보류되며 DSMB가 소집될 때까지 후속 환자가 등록되지 않습니다. DSMB가 ATryn 투여가 심각한 이상반응에 기여했다고 결론을 내리거나 위에서 설명한 안전 조치의 비율이 검토 당시 ATryn 치료군에서 현저히 더 나쁘다고 결론을 내리면 연구는 중단될 것입니다.

타당성(목표 1): 매월 5명의 등록 환자 비율로 모집할 것이라고 가정합니다.

이 프로젝트가 진행되는 동안 동의를 위해 접근한 피험자 수, 동의한 수, 측정의 어려움(구할 수 없는 조치 포함)을 전체적으로 요약하고 인구통계별로 요약합니다. 산점도, Loess 매끄러운 곡선 및 Pearson 상관 계수를 사용하여 연관성을 조사합니다.

ATIII 약동학(목표 2): 투여 후 5-10분 이내(CPB 시작 전), CPB 시작 후 30분 이내, CPB 중단 직전(프로타민 투여 전) 및 입원 시 ATIII 수치를 측정합니다. ICU는 ATIII의 단일 용량이 이러한 기간 동안 실험군에서 정상적인 ATIII 수준을 유지하는지 결정하기 위해 평가되고 위약 대조군 환자와 비교될 것입니다. DSMB의 검토 시점에 ATIII 수준이 1.2(선량 계산에 따라 예상보다 20% 높음)를 초과하는 경우 선량 계산 프로토콜을 검토하기 위해 연구가 일시적으로 보류됩니다.

수술 후 실혈 및 pRBC 수혈량(목표 3): 이 연구에 대한 우리의 주요 효능 가설은 실혈 및 pRBC 수혈량이 위약보다 적다는 것입니다. 실혈은 프로타민 투여 후 10분부터 중환자실 입원 후 24시간까지 실혈량(mL/kg) 및 흉관 유출량으로 측정됩니다. 환자가 수술 후 처음 24시간 이내에 흉부 재탐색이 필요한 경우 탐색 기간 동안의 흉관 유출량은 수술 전 2시간 동안의 흉관 손실과 ​​동일한 시간 가중 평균으로 기록됩니다. 탐사 2시간 후. 프로타민 투여 후 10분부터 ICU 입원 후 24시간까지 수혈된 압축 적혈구의 부피(mL/kg) 및 전혈의 0.5 X 부피(mL/kg)가 기록됩니다. 수술 후 처음 24시간 이내에 ECMO가 필요한 환자는 출혈 및 수혈 지원 증가의 알려진 위험 요소이므로 별도로 분석됩니다. 우리는 t-테스트 또는 Mann Whitney 테스트를 사용하여 두 그룹의 혈액 손실과 pRBC 수혈량을 비교할 것입니다. 또한 결과 및 그룹으로 혈액 손실 또는 pRBC 양을 갖는 회귀 모델을 사용하고 독립 변수로 인구 통계를 사용하여 성별 및 인종과 같은 인구 통계를 허용합니다.

검정력 분석: 실혈량과 pRBC 수혈량의 두 가지 주요 결과가 있으므로 Bonferroni 조정과 알파 0.05/2= 0.025를 사용합니다. 실험군에 30명의 환자와 30명의 대조군이 있으면 0.81 표준 편차의 차이를 감지할 수 있는 최소 80%의 검정력을 갖게 됩니다.