抗レトロウイルス療法 (ART) 開始後の HIV-1 cDNA 勾配に対するラルテグラビルの影響

最初に承認されたインテグラーゼ阻害剤（すなわち、 ラルテグラビル）は、従来の強力な抗レトロウイルス薬の組み合わせと比較して、血漿中の HIV-1 RNA がより急速に減衰することを実証しました。 これは、特に cART 開始後の初期段階 (12 週目まで) に観察されました。

これを説明するために、次の 2 つのメカニズムの仮説が立てられています。

1. - マクロファージ貯蔵庫死仮説。 第 2 段階の崩壊におけるウイルス生成の主な供給源は、継続的にウイルスを生成する長寿命の感染細胞であると考えられています。 マクロファージ。 統合されていないエピソーム HIV-1 cDNA の蓄積は、アポトーシスを促進する可能性があります (Li et al. Embo J. 2001;20: 3272)。 このような増殖的に感染した細胞の HIV 重複感染の場合、INI ベースの cART はアポトーシスを誘導し、したがって第 2 相崩壊中の HIV RNA 負荷の減少に寄与する可能性があります。 しかし、これまでのところ、HIV-1 cDNA 種に対する INI 処理が in vivo の細胞集団に及ぼす影響について検討した研究はありません。
2. - 休止期 CD4 T 細胞リザーバー統合ブロック仮説。 休止期の CD4 T 細胞は、第 2 段階の崩壊中にも HIV 複製の実質的な貯蔵庫となる可能性があります。 これらの細胞の特別な特徴は、HIV-1 cDNAが典型的には組み込まれていない形態で核に局在していることである(Chun et al., PNAS 1997;94:13193)。 これらの休止細胞は、活性化時に HIV-DNA を組み込み、HIV ウイルス血症やウイルスの蔓延に寄与すると考えられます。 概念的には、統合は RGV によって阻止できますが、RTI や PI によっては阻止できません。 環状エピソーム HIV-1 cDNA 種の蓄積も、この細胞型における RGV 処理の結果である可能性があります。

患者の性質:

インビボでの HIV-1 cDNA 種におけるラルテグラビル誘発性の変化を調査するために、この非介入的臨床観察では、3 つの主要な HIV-1 cDNA 種（全 HIV-1 cDNA、宿主細胞ゲノム内の HIV-1 組み込み体、エピソーマル HIV-1 2-LTR サークル）を、単一の研究センターから cART を開始した 2 つの患者グループで 4 か月間にわたって実施しました。 通常の臨床ルーチンで 2N(t)RTI とラルテグラビル (n=10 人の患者) または (n=10 人の患者) の追加プロテアーゼ阻害剤または NNRTI のいずれかを併用して cART を開始する患者には、この観察への参加が提案されます。 上記以外の抗レトロウイルス薬が投与されておらず、抗レトロウイルス薬の薬物動態に関連する影響を与える併用薬が投与されていない場合にのみ、この試験への参加が提案されます。 研究に参加する時点で、患者はcART開始前12週間以内に5,000コピー/mLを超えるHIV-1 RNA量および200/μLを超えるCD4細胞数を特徴とする必要がある。

HIV 感染患者からの PBMC の予備分析では、3 つの主要な HIV-1 cDNA 種すべてがこれらのベースライン条件下でリアルタイム PCR によって定量できることが示されています。