Impacto de raltegravir en la pendiente del ADNc del VIH-1 después del inicio de la terapia antirretroviral (TAR)

Ensayos clínicos recientes de terapia antirretroviral combinada (cART) que contienen el primer inhibidor de la integrasa aprobado (es decir, raltegravir) han demostrado una descomposición más rápida del ARN del VIH-1 en el plasma, en comparación con las combinaciones antirretrovirales potentes convencionales. Esto se observó especialmente durante la fase inicial (hasta la semana 12) tras el inicio del TARc.

Para explicar esto, se han desarrollado dos hipótesis mecanicistas:

1. - Hipótesis de muerte del reservorio de macrófagos. Se cree que una fuente importante de producción de virus durante la segunda fase de descomposición son las células infectadas de larga vida con producción continua de virus, p. macrófagos Una acumulación de ADNc de VIH-1 episomal no integrado puede promover la apoptosis (Li et al. Embo J. 2001;20: 3272). En el caso de sobreinfección por VIH de una célula infectada productivamente, un cART basado en INI puede inducir la apoptosis y, por lo tanto, contribuir a una disminución en la carga de ARN del VIH durante la descomposición de la segunda fase. Sin embargo, hasta ahora ningún estudio ha abordado las consecuencias del tratamiento con INI en las especies de ADNc del VIH-1 en ninguna población celular in vivo.
2. - Hipótesis del bloque de integración del reservorio de células T CD4 en reposo. Las células T CD4 en reposo también pueden representar un reservorio sustancial para la replicación del VIH durante la segunda fase de descomposición. Una característica especial de estas células es que el ADNc del VIH-1 se localiza típicamente en el núcleo en una forma no integrada (Chun et al., PNAS 1997;94:13193). Es probable que estas células en reposo integren el ADN del VIH tras la activación y luego contribuyan a la viremia del VIH y la propagación viral. Conceptualmente, la integración podría ser evitada por RGV, pero no por RTI o PI. Una acumulación de especies de ADNc de VIH-1 episomal circular también puede ser una consecuencia del tratamiento con RGV en este tipo de células.

Disposición del paciente:

Para explorar los cambios inducidos por raltegravir en las especies de ADNc del VIH-1 in vivo, esta observación clínica no intervencionista investiga la dinámica de las tres especies principales de ADNc del VIH-1 (ADNc del VIH-1 total, integrantes del VIH-1 en el genoma de la célula huésped, círculos episomales de VIH-1 2-LTR) durante un período de 4 meses en dos grupos de pacientes que comenzaron cART en un solo centro de estudio. A los pacientes que comienzan cART en la rutina clínica regular con 2N(t)RTI más (n=10 pacientes) raltegravir o (n=10 pacientes) un inhibidor de la proteasa potenciado/alternativamente, se les ofrecerá un NNRTI para participar en esta observación. Solo se ofrece a los pacientes a participar en este ensayo si no se administran otros medicamentos antirretrovirales distintos de los mencionados anteriormente y no se administran medicamentos concomitantes con un impacto relevante en la farmacocinética de los antirretrovirales. En el momento de la inclusión en el estudio, los pacientes deben caracterizarse por una carga de ARN del VIH-1 de >5000 copias/ml y un recuento de células CD4 >200/µl en las 12 semanas anteriores al inicio del TARc.

Los análisis preliminares de PBMC de pacientes infectados por el VIH indican que las tres principales especies de ADNc del VIH-1 pueden cuantificarse mediante PCR en tiempo real en estas condiciones de referencia.