Invloed van Raltegravir op de cDNA-helling van hiv-1 na de start van antiretrovirale therapie (ART)

Recente klinische onderzoeken naar antiretrovirale combinatietherapie (cART) met de eerste goedgekeurde integraseremmer (d.w.z. raltegravir) hebben een snellere afbraak van hiv-1-RNA in plasma laten zien, in vergelijking met conventionele krachtige antiretrovirale combinaties. Dit werd met name waargenomen tijdens de vroege fase (tot week 12) na de start van cART.

Om dit te verklaren zijn twee mechanistische hypothesen ontwikkeld:

1. - Hypothese van dood van macrofaagreservoir. Aangenomen wordt dat een belangrijke bron van virusproductie tijdens het verval van de tweede fase langlevende geïnfecteerde cellen zijn met continue virusproductie - b.v. macrofagen. Een opeenhoping van niet-geïntegreerde, episomale HIV-1-cDNA's kan apoptose bevorderen (Li et al. Embo J. 2001;20:3272). In het geval van HIV-superinfectie van een dergelijke productief geïnfecteerde cel, kan een op INI gebaseerde cART apoptose induceren en zo bijdragen aan een afname van de HIV-RNA-belasting tijdens het verval van de tweede fase. Tot nu toe heeft echter geen enkele studie de gevolgen van INI-behandeling op HIV-1-cDNA-soorten op enige celpopulatie in vivo behandeld.
2. - Rustende CD4 T-cel reservoir integratieblokhypothese. Rustende CD4 T-cellen kunnen ook een aanzienlijk reservoir vormen voor HIV-replicatie tijdens het verval van de tweede fase. Een speciaal kenmerk van deze cellen is dat HIV-1-cDNA typisch gelokaliseerd is in de kern in een niet-geïntegreerde vorm (Chun et al., PNAS 1997;94:13193). Deze rustende cellen integreren waarschijnlijk HIV-DNA bij activering en dragen vervolgens bij aan HIV-viremie en virale verspreiding. Integratie zou conceptueel kunnen worden voorkomen door RGV, maar niet door RTI of PI. Een opeenhoping van circulaire episomale HIV-1-cDNA-soorten kan ook een gevolg zijn van RGV-behandeling in dit celtype.

Geduldig karakter:

Om door raltegravir geïnduceerde verschuivingen in hiv-1-cDNA-soorten in vivo te onderzoeken, onderzoekt deze niet-interventionele klinische observatie de dynamiek van de drie belangrijkste hiv-1-cDNA-soorten (totaal hiv-1-cDNA, hiv-1-integranten in het gastheercelgenoom, episomale HIV-1 2-LTR-cirkels) gedurende een periode van 4 maanden in twee groepen patiënten die met cART begonnen vanuit één studiecentrum. Patiënten die in de reguliere klinische routine met cART beginnen met 2N(t)RTI plus (n=10 patiënten) raltegravir of (n=10 patiënten) een gebooste proteaseremmer/als alternatief een NNRTI, zullen worden aangeboden om deel te nemen aan deze observatie. Alleen patiënten worden aangeboden om deel te nemen aan dit onderzoek als er geen andere antiretrovirale geneesmiddelen dan de bovengenoemde worden toegediend, en geen gelijktijdige geneesmiddelen met een relevante invloed op de farmacokinetiek van antiretrovirale middelen. Op het moment van inclusie in de studie moeten patiënten worden gekarakteriseerd door een HIV-1 RNA-lading van >5.000 kopieën/ml en een CD4-celtelling van >200/µL binnen 12 weken vóór de start van cART.

Voorlopige analyses van PBMC's van HIV-geïnfecteerde patiënten geven aan dat alle drie de belangrijkste HIV-1-cDNA-soorten kunnen worden gekwantificeerd door middel van real-time PCR onder deze basislijnomstandigheden.