Vliv Raltegraviru na svah cDNA HIV-1 po zahájení antiretrovirové terapie (ART)

Nedávné klinické studie kombinované antiretrovirové terapie (cART) obsahující první schválený inhibitor integrázy (tj. raltegravir) prokázaly rychlejší rozpad HIV-1 RNA v plazmě ve srovnání s konvenčními silnými antiretrovirovými kombinacemi. To bylo pozorováno zejména během časné fáze (až do 12. týdne) po zahájení cART.

Abychom to vysvětlili, byly vyvinuty dvě mechanické hypotézy:

1. - Hypotéza smrti nádrže makrofágů. Předpokládá se, že hlavním zdrojem produkce viru během druhé fáze rozpadu jsou dlouhověké infikované buňky s nepřetržitou produkcí viru - např. makrofágy. Hromadění neintegrovaných, epizomálních HIV-1 cDNA může podporovat apoptózu (Li et al. Embo J. 2001; 20: 3272). V případě HIV superinfekce takové produktivně infikované buňky může cART na bázi INI indukovat apoptózu a tak přispět ke snížení zátěže HIV RNA během druhé fáze rozpadu. Žádná studie se však dosud nezabývala důsledky léčby INI na druhy cDNA HIV-1 na jakoukoli buněčnou populaci in vivo.
2. - Hypotéza klidového bloku integrace rezervoáru T-buněk CD4. Odpočinkové CD4 T-buňky mohou také představovat podstatný rezervoár pro replikaci HIV během druhé fáze rozpadu. Zvláštní charakteristikou těchto buněk je, že cDNA HIV-1 je typicky lokalizována v jádře v neintegrované formě (Chun et al., PNAS 1997;94:13193). Tyto klidové buňky pravděpodobně integrují HIV-DNA po aktivaci a pak přispívají k HIV virémii a šíření viru. Koncepčně by integraci mohlo zabránit RGV, ale ne RTI nebo PI. Akumulace cirkulárních epizomálních druhů cDNA HIV-1 může být také důsledkem léčby RGV v tomto typu buněk.

Dispozice pacienta:

Za účelem prozkoumání raltegravirem indukovaných posunů v druzích cDNA HIV-1 in vivo toto neintervenční klinické pozorování zkoumá dynamiku tří hlavních druhů cDNA HIV-1 (celková cDNA HIV-1, integranty HIV-1 v genomu hostitelské buňky, epizomální HIV-1 2-LTR kruhy) po dobu 4 měsíců u dvou skupin pacientů začínajících s cART z jediného studijního centra. Pacientům, kteří zahájí cART v pravidelné klinické rutině s 2N(t)RTI plus buď (n=10 pacientů) raltegravir nebo (n=10 pacientů) zesílený inhibitor proteázy/případně NNRTI, bude nabídnuta účast na tomto pozorování. Účast v této studii je nabídnuta pouze pacientům, pokud nejsou podávána žádná jiná antiretrovirová léčiva než výše uvedená a nejsou podávána žádná současně užívaná léčiva s relevantním vlivem na farmakokinetiku antiretrovirových léčiv. V době zařazení do studie by pacienti měli být charakterizováni zátěží HIV-1 RNA > 5 000 kopií/ml a počtem buněk CD4 > 200/µl během 12 týdnů před zahájením cART.

Předběžné analýzy PBMC od pacientů infikovaných HIV ukazují, že všechny tři hlavní druhy cDNA HIV-1 lze kvantifikovat pomocí PCR v reálném čase za těchto základních podmínek.