Raltegravirs indvirkning på HIV-1 cDNA-hældningen efter påbegyndelse af antiretroviral terapi (ART)

Nylige kliniske forsøg med antiretroviral kombinationsterapi (cART) indeholdende den første godkendte integrasehæmmer (dvs. raltegravir) har vist et hurtigere henfald af HIV-1 RNA i plasma sammenlignet med konventionelle potente antiretrovirale kombinationer. Dette blev især observeret i den tidlige fase (op til uge 12) efter påbegyndelse af cART.

For at forklare dette er der udviklet to mekanistiske hypoteser:

1. - Makrofager reservoir død hypotese. En væsentlig kilde til virusproduktion under anden fase henfald menes at være langlivede inficerede celler med kontinuerlig virusproduktion - f.eks. makrofager. En ophobning af uintegrerede, episomale HIV-1 cDNA'er kan fremme apoptose (Li et al. Embo J. 2001;20: 3272). I tilfælde af HIV-superinfektion af en sådan produktivt inficeret celle, kan en INI-baseret cART inducere apoptose og dermed bidrage til et fald i HIV RNA-belastning under anden fase henfald. Imidlertid har ingen undersøgelse hidtil behandlet konsekvenserne af INI-behandling på HIV-1 cDNA-arter på nogen cellepopulation in vivo.
2. - Hvilende CD4 T-celle reservoir integrationsblokhypotese. Hvilende CD4 T-celler kan også repræsentere et væsentligt reservoir for HIV-replikation under anden fase-henfald. Et særligt kendetegn ved disse celler er, at HIV-1 cDNA typisk er lokaliseret til kernen i en ikke-integreret form (Chun et al., PNAS 1997;94:13193). Disse hvilende celler integrerer sandsynligvis HIV-DNA ved aktivering og bidrager derefter til HIV-viræmi og viral spredning. Konceptuelt kunne integration forhindres af RGV, men ikke af RTI eller PI. En ophobning af cirkulære episomale HIV-1 cDNA-arter kan også være en konsekvens af RGV-behandling i denne celletype.

Patientdisposition:

For at udforske raltegravir-inducerede skift i HIV-1 cDNA arter in vivo, undersøger denne ikke-interventionelle kliniske observation dynamikken i de tre store HIV-1 cDNA arter (total HIV-1 cDNA, HIV-1 integranter i værtscellens genom, episomale HIV-1 2-LTR-cirkler) over en periode på 4 måneder i to grupper af patienter, der starter cART fra et enkelt studiecenter. Patienter, der begynder cART i almindelig klinisk rutine med 2N(t)RTI plus enten (n=10 patienter) raltegravir eller (n=10 patienter) en boostet proteasehæmmer/alternativt en NNRTI vil blive tilbudt at deltage i denne observation. Kun patienter tilbydes at deltage i dette forsøg, hvis der ikke gives andre antiretrovirale lægemidler end ovennævnte og ingen samtidige lægemidler med relevant indvirkning på antiretrovirals farmakokinetik. På tidspunktet for undersøgelsens inklusion skal patienterne karakteriseres ved en HIV-1 RNA-belastning på >5.000 kopier/ml og CD4-celletal på >200/µL inden for 12 uger før påbegyndelse af cART.

Foreløbige analyser af PBMC'er fra HIV-inficerede patienter indikerer, at alle tre store HIV-1-cDNA-arter kan kvantificeres ved realtids-PCR under disse baseline-betingelser.