Raltegraviirin vaikutus HIV-1 cDNA:n kaltevuuksiin antiretroviraalisen hoidon (ART) aloittamisen jälkeen

Viimeaikaiset kliiniset tutkimukset antiretroviraalisesta yhdistelmähoidosta (cART), joka sisälsi ensimmäisen hyväksytyn integraasi-inhibiittorin (ts. raltegraviiri) ovat osoittaneet nopeamman HIV-1-RNA:n hajoamisen plasmassa verrattuna tavanomaisiin tehokkaisiin antiretroviraalisiin yhdistelmiin. Tämä havaittiin erityisesti varhaisessa vaiheessa (viikkoon 12 asti) CART-hoidon aloittamisen jälkeen.

Tämän selittämiseksi on kehitetty kaksi mekaanista hypoteesia:

1. - Makrofagisäiliön kuoleman hypoteesi. Pääasiallisena virustuotannon lähteenä toisen vaiheen hajoamisen aikana uskotaan olevan pitkäikäisiä infektoituneita soluja, joissa on jatkuva virustuotanto - esim. makrofagit. Integroitumattomien episomaalisten HIV-1-cDNA:iden kerääntyminen voi edistää apoptoosia (Li et ai. Embo J. 2001; 20: 3272). Sellaisen tuottavasti infektoituneen solun HIV-superinfektion tapauksessa INI-pohjainen CART voi indusoida apoptoosia ja siten myötävaikuttaa HIV-RNA-kuormituksen vähenemiseen toisen vaiheen hajoamisen aikana. Kuitenkaan mikään tutkimus ei ole toistaiseksi käsitellyt HIV-1-cDNA-lajin INI-hoidon vaikutuksia millekään solupopulaatiolle in vivo.
2. - Lepäävän CD4 T-solusäiliön integraatiolohkon hypoteesi. Lepäävät CD4-T-solut voivat edustaa merkittävää säiliötä HIV:n replikaatiolle myös toisen vaiheen rappeutumisvaiheessa. Näiden solujen erityispiirre on, että HIV-1-cDNA on tyypillisesti paikantunut tumaan integroitumattomassa muodossa (Chun et ai., PNAS 1997; 94:13193). Nämä lepäävät solut todennäköisesti integroivat HIV-DNA:n aktivoituessaan ja edistävät sitten HIV-viremiaa ja viruksen leviämistä. Käsitteellisesti RGV voisi estää integraation, mutta ei RTI tai PI. Sirkulaaristen episomaalisten HIV-1-cDNA-lajien kerääntyminen voi myös olla seurausta RGV-hoidosta tässä solutyypissä.

Potilaan asenne:

Raltegraviirin aiheuttamien muutosten tutkimiseksi HIV-1-cDNA-lajeissa in vivo, tämä ei-interventiivinen kliininen havainto tutkii kolmen suurimman HIV-1-cDNA-lajin dynamiikkaa (koko HIV-1-cDNA, HIV-1-integrantit isäntäsolugenomissa, episomaaliset HIV-1 2-LTR -ympyrät) 4 kuukauden ajan kahdessa potilasryhmässä, jotka aloittivat CART-hoidon yhdestä tutkimuskeskuksesta. Potilaille, jotka aloittavat CART-hoidon säännöllisen kliinisen rutiinin mukaisesti 2N(t)RTI:llä plus joko (n=10 potilasta) raltegraviiria tai (n=10 potilasta) tehostettua proteaasi-inhibiittoria/vaihtoehtoisesti NNRTI:tä, tarjotaan osallistua tähän havaintoon. Vain potilaat voivat osallistua tähän tutkimukseen, jos muita kuin edellä mainittuja antiretroviraalisia lääkkeitä ei anneta eikä samanaikaisesti anneta lääkkeitä, joilla on merkittävä vaikutus antiretroviraalisen lääkkeen farmakokinetiikkaan. Tutkimukseen sisällyttämishetkellä potilaille tulisi luonnehtia HIV-1-RNA-kuormitus >5 000 kopiota/ml ja CD4-solujen määrä >200/µl 12 viikon sisällä ennen CART-hoidon aloittamista.

Alustavat HIV-infektoituneiden potilaiden PBMC-analyysit osoittavat, että kaikki kolme pääasiallista HIV-1-cDNA-lajia voidaan kvantifioida reaaliaikaisella PCR:llä näissä perusolosuhteissa.