Влияние ралтегравира на наклон кДНК ВИЧ-1 после начала антиретровирусной терапии (АРТ)

Недавние клинические испытания комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ), содержащей первый одобренный ингибитор интегразы (т. ралтегравир) продемонстрировали более быстрый распад РНК ВИЧ-1 в плазме по сравнению с обычными мощными антиретровирусными комбинациями. Особенно это наблюдалось на ранней стадии (до 12-й недели) после начала КАРТ.

Для объяснения этого были разработаны две механистические гипотезы:

1. - Гипотеза гибели резервуара макрофагов. Считается, что основным источником продукции вируса во время второй фазы распада являются долгоживущие инфицированные клетки с непрерывным производством вируса, т.е. макрофаги. Накопление неинтегрированных эписомальных кДНК ВИЧ-1 может способствовать апоптозу (Li et al. Эмбо Дж. 2001; 20: 3272). В случае суперинфекции ВИЧ такой продуктивно инфицированной клетки кАРТ на основе ИНИ может индуцировать апоптоз и, таким образом, способствовать снижению нагрузки РНК ВИЧ во время второй фазы распада. Тем не менее, до сих пор ни одно исследование не рассматривало последствия обработки INI видов кДНК ВИЧ-1 для какой-либо клеточной популяции in vivo.
2. - Гипотеза блокировки интеграции Т-клеточного резервуара CD4 в покое. Покоящиеся Т-клетки CD4 могут представлять собой значительный резервуар для репликации ВИЧ и во время второй фазы распада. Особенностью этих клеток является то, что кДНК ВИЧ-1 обычно локализована в ядре в неинтегрированной форме (Chun et al., PNAS 1997; 94:13193). Эти покоящиеся клетки, вероятно, интегрируют ДНК ВИЧ при активации, а затем способствуют виремии ВИЧ и распространению вируса. Концептуально интеграцию может предотвратить RGV, но не RTI или PI. Накопление кольцевых эписомальных видов кДНК ВИЧ-1 также может быть следствием обработки RGV в клетках этого типа.

Расположение пациента:

Чтобы изучить вызванные ралтегравиром сдвиги видов кДНК ВИЧ-1 in vivo, в этом неинтервенционном клиническом наблюдении изучается динамика трех основных видов кДНК ВИЧ-1 (общая кДНК ВИЧ-1, интегранты ВИЧ-1 в геноме клетки-хозяина, эписомальные кружки ВИЧ-1 2-LTR) в течение 4 месяцев в двух группах пациентов, начавших АРВТ в одном исследовательском центре. Пациентам, которые начинают КАРТ в обычном клиническом режиме с 2N(t)RTI плюс либо (n=10 пациентов) ралтегравир, либо (n=10 пациентов) усиленный ингибитор протеазы/альтернативно ННИОТ, будет предложено принять участие в этом наблюдении. Участие в этом испытании предлагается только пациентам, если не применяются другие антиретровирусные препараты, кроме указанных выше, и не применяются сопутствующие препараты, оказывающие существенное влияние на фармакокинетику антиретровирусных препаратов. На момент включения в исследование пациенты должны характеризоваться нагрузкой РНК ВИЧ-1 > 5000 копий/мл и количеством клеток CD4 >200/мкл в течение 12 недель до начала КАРТ.

Предварительные анализы PBMC от ВИЧ-инфицированных пациентов показывают, что все три основных вида кДНК ВИЧ-1 могут быть количественно определены с помощью ПЦР в реальном времени в этих исходных условиях.