Wpływ raltegrawiru na krzywą cDNA HIV-1 po rozpoczęciu leczenia przeciwretrowirusowego (ART)

Niedawne badania kliniczne skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (cART) zawierającej pierwszy zarejestrowany inhibitor integrazy (tj. raltegrawir) wykazały szybszy rozpad RNA HIV-1 w osoczu w porównaniu z konwencjonalnymi, silnymi połączeniami leków przeciwretrowirusowych. Obserwowano to zwłaszcza we wczesnej fazie (do 12. tygodnia) po rozpoczęciu cART.

Aby to wyjaśnić, opracowano dwie hipotezy mechanistyczne:

1. - Hipoteza śmierci rezerwuaru makrofagów. Uważa się, że głównym źródłem produkcji wirusów podczas rozpadu drugiej fazy są długowieczne zainfekowane komórki z ciągłą produkcją wirusów - np. makrofagi. Nagromadzenie niezintegrowanych episomalnych cDNA HIV-1 może promować apoptozę (Li i in. Embo J. 2001;20:3272). W przypadku nadkażenia HIV tak produktywnie zainfekowanej komórki, cART oparty na INI może indukować apoptozę, a tym samym przyczynić się do zmniejszenia obciążenia HIV RNA podczas rozpadu drugiej fazy. Jednak żadne badanie do tej pory nie dotyczyło konsekwencji leczenia INI gatunków cDNA HIV-1 na jakiejkolwiek populacji komórek in vivo.
2. - Hipoteza spoczynkowego bloku integracji rezerwuaru limfocytów T CD4. Spoczynkowe limfocyty T CD4 mogą również stanowić znaczny rezerwuar replikacji HIV podczas rozpadu drugiej fazy. Szczególną cechą tych komórek jest to, że cDNA HIV-1 jest typowo zlokalizowany w jądrze w postaci niezintegrowanej (Chun i in., PNAS 1997;94:13193). Te komórki spoczynkowe prawdopodobnie integrują DNA HIV po aktywacji, a następnie przyczyniają się do wiremii HIV i rozprzestrzeniania się wirusa. Koncepcyjnie integracji można zapobiec za pomocą RGV, ale nie za pomocą RTI lub PI. Nagromadzenie kolistych episomalnych gatunków cDNA HIV-1 może być również konsekwencją traktowania RGV w tym typie komórek.

Dyspozycja pacjenta:

Aby zbadać indukowane przez raltegrawir zmiany w gatunkach cDNA HIV-1 in vivo, ta nieinterwencyjna obserwacja kliniczna bada dynamikę trzech głównych gatunków cDNA HIV-1 (całkowity cDNA HIV-1, integranty HIV-1 w genomie komórki gospodarza, episomalne kółka HIV-1 2-LTR) przez okres 4 miesięcy w dwóch grupach pacjentów rozpoczynających cART z jednego ośrodka badawczego. Pacjentom, którzy rozpoczynają cART w ramach rutynowej rutyny klinicznej od 2N(t)RTI plus albo (n=10 pacjentów) raltegrawir albo (n=10 pacjentów) wzmocniony inhibitor proteazy/alternatywnie NNRTI, zostanie zaproponowany udział w tej obserwacji. Udział w tym badaniu mogą wziąć tylko pacjenci, którzy nie otrzymują innych leków przeciwretrowirusowych niż wyżej wymienione i jednocześnie nie otrzymują leków mających istotny wpływ na farmakokinetykę leków przeciwretrowirusowych. W momencie włączenia do badania pacjenci powinni charakteryzować się mianem miana RNA HIV-1 >5000 kopii/ml i liczbą komórek CD4 >200/µl w ciągu 12 tygodni przed rozpoczęciem cART.

Wstępne analizy PBMC od pacjentów zakażonych wirusem HIV wskazują, że wszystkie trzy główne gatunki cDNA HIV-1 można określić ilościowo za pomocą PCR w czasie rzeczywistym w tych warunkach wyjściowych.