Virkning av raltegravir på HIV-1 cDNA-helling etter oppstart av antiretroviral terapi (ART)

Nylige kliniske studier av antiretroviral kombinasjonsterapi (cART) som inneholder den første godkjente integrasehemmeren (dvs. raltegravir) har vist en raskere nedbrytning av HIV-1 RNA i plasma, sammenlignet med konvensjonelle potente antiretrovirale kombinasjoner. Dette ble observert spesielt i den tidlige fasen (opp til uke 12) etter oppstart av cART.

For å forklare dette er det utviklet to mekanistiske hypoteser:

1. - Makrofagreservoardødshypotese. En viktig kilde til virusproduksjon under den andre fasens forfall antas å være langlivede infiserte celler med kontinuerlig virusproduksjon - f.eks. makrofager. En akkumulering av uintegrerte, episomale HIV-1 cDNAer kan fremme apoptose (Li et al. Embo J. 2001;20: 3272). Ved HIV-superinfeksjon av en slik produktivt infisert celle, kan en INI-basert cART indusere apoptose og dermed bidra til en reduksjon i HIV RNA-belastningen under andre fase-forfall. Imidlertid har ingen studie så langt adressert konsekvensene av INI-behandling på HIV-1 cDNA-arter på noen cellepopulasjon in vivo.
2. - Hvilende CD4 T-celle reservoar integrasjonsblokk hypotese. Hvilende CD4 T-celler kan representere et betydelig reservoar for HIV-replikasjon også under den andre fasens forfall. Et spesielt kjennetegn ved disse cellene er at HIV-1 cDNA typisk er lokalisert til kjernen i en ikke-integrert form (Chun et al., PNAS 1997;94:13193). Disse hvilecellene integrerer sannsynligvis HIV-DNA ved aktivering og bidrar deretter til HIV-viremi og viral spredning. Konseptuelt kan integrasjon forhindres av RGV, men ikke av RTI eller PI. En akkumulering av sirkulære episomale HIV-1 cDNA-arter kan også være en konsekvens av RGV-behandling i denne celletypen.

Pasientens disposisjon:

For å utforske raltegravir-induserte skift i HIV-1 cDNA-arter in vivo, undersøker denne ikke-intervensjonelle kliniske observasjonen dynamikken til de tre viktigste HIV-1 cDNA-artene (totalt HIV-1 cDNA, HIV-1 integranter i vertscellens genom, episomale HIV-1 2-LTR-sirkler) over en periode på 4 måneder i to grupper pasienter som starter cART fra et enkelt studiesenter. Pasienter som starter cART i vanlig klinisk rutine med 2N(t)RTI pluss enten (n=10 pasienter) raltegravir eller (n=10 pasienter) en boostet proteasehemmer/alternativt en NNRTI vil bli tilbudt å delta i denne observasjonen. Kun pasienter tilbys å delta i denne studien dersom ingen andre antiretrovirale legemidler enn de ovenfor nevnte og ingen samtidige legemidler med relevant innvirkning på antiretrovirals farmakokinetikk gis. På tidspunktet for studieinkludering bør pasienter karakteriseres av en HIV-1 RNA-belastning på >5 000 kopier/ml og CD4-celletall på >200/µL innen 12 uker før oppstart av cART.

Foreløpige analyser av PBMC-er fra HIV-infiserte pasienter indikerer at alle de tre viktigste HIV-1-cDNA-artene kan kvantifiseres ved sanntids-PCR under disse grunnlinjeforholdene.