Raltegravirs inverkan på HIV-1 cDNA-lutningen efter initiering av antiretroviral terapi (ART)

Nyligen genomförda kliniska prövningar av antiretroviral kombinationsterapi (cART) som innehåller den första godkända integrashämmaren (dvs. raltegravir) har visat ett snabbare sönderfall av HIV-1 RNA i plasma, jämfört med konventionella potenta antiretrovirala kombinationer. Detta observerades särskilt under den tidiga fasen (upp till vecka 12) efter påbörjad cART.

För att förklara detta har två mekanistiska hypoteser utvecklats:

1. - Dödshypotes för makrofagreservoar. En viktig källa till virusproduktion under den andra fasens sönderfall tros vara långlivade infekterade celler med kontinuerlig virusproduktion - t.ex. makrofager. En ansamling av ointegrerade, episomala HIV-1 cDNA kan främja apoptos (Li et al. Embo J. 2001;20: 3272). I händelse av HIV-superinfektion av en sådan produktivt infekterad cell, kan en INI-baserad cART inducera apoptos och därmed bidra till en minskning av HIV RNA-belastningen under andra fasens sönderfall. Emellertid har ingen studie hittills behandlat konsekvenserna av INI-behandling på HIV-1 cDNA-arter på någon cellpopulation in vivo.
2. - Hypotes för integrationsblock för vilande CD4 T-cellsreservoar. Vilande CD4 T-celler kan representera en betydande reservoar för HIV-replikation även under den andra fasens sönderfall. En speciell egenskap hos dessa celler är att HIV-1 cDNA typiskt är lokaliserat till kärnan i en icke-integrerad form (Chun et al., PNAS 1997;94:13193). Dessa vilande celler integrerar sannolikt HIV-DNA vid aktivering och bidrar sedan till HIV-viremi och virusspridning. Konceptuellt skulle integration kunna förhindras av RGV, men inte av RTI eller PI. En ansamling av cirkulära episomala HIV-1 cDNA-arter kan också vara en konsekvens av RGV-behandling i denna celltyp.

Patientinställning:

För att utforska raltegravir-inducerade förändringar i HIV-1-cDNA-arter in vivo, undersöker denna icke-interventionella kliniska observation dynamiken hos de tre stora HIV-1-cDNA-arterna (totalt HIV-1-cDNA, HIV-1-integranter i värdcellens genom, episomala HIV-1 2-LTR-cirklar) under en period av 4 månader i två grupper av patienter som startar cART från ett enda studiecenter. Patienter som börjar cART i regelbunden klinisk rutin med 2N(t)RTI plus antingen (n=10 patienter) raltegravir eller (n=10 patienter) en boostad proteashämmare/alternativt en NNRTI kommer att erbjudas att delta i denna observation. Endast patienter erbjuds att delta i denna studie om inga andra antiretrovirala läkemedel än de ovan nämnda och inga samtidiga läkemedel med relevant inverkan på antiretrovirals farmakokinetik administreras. Vid tidpunkten för inkludering av studien ska patienter kännetecknas av en HIV-1 RNA-belastning på >5 000 kopior/ml och CD4-cellantal på >200/µL inom 12 veckor innan cART-start.

Preliminära analyser av PBMC från HIV-infekterade patienter indikerar att alla tre stora HIV-1-cDNA-arter kan kvantifieras genom realtids-PCR under dessa baslinjeförhållanden.