Impact du raltégravir sur la pente de l'ADNc du VIH-1 après le début d'un traitement antirétroviral (ART)

Des essais cliniques récents de thérapie antirétrovirale combinée (cART) contenant le premier inhibiteur d'intégrase approuvé (c.-à-d. raltégravir) ont démontré une décroissance plus rapide de l'ARN du VIH-1 dans le plasma, par rapport aux combinaisons antirétrovirales puissantes conventionnelles. Cela a été observé en particulier au cours de la phase précoce (jusqu'à la semaine 12) suivant l'initiation du cART.

Pour expliquer cela, deux hypothèses mécanistes ont été développées :

1. - Hypothèse de mort du réservoir de macrophages. On pense qu'une source majeure de production de virus au cours de la deuxième phase de désintégration est constituée de cellules infectées à longue durée de vie avec une production continue de virus - par ex. macrophages. Une accumulation d'ADNc épisomiques non intégrés du VIH-1 peut favoriser l'apoptose (Li et al. Embo J. 2001;20 : 3272). En cas de surinfection par le VIH d'une telle cellule infectée de manière productive, un cART à base d'INI peut induire l'apoptose et contribuer ainsi à une diminution de la charge d'ARN du VIH au cours de la deuxième phase de désintégration. Cependant, aucune étude n'a jusqu'à présent abordé les conséquences du traitement INI sur les espèces d'ADNc du VIH-1 sur une population cellulaire in vivo.
2. - Hypothèse du bloc d'intégration du réservoir de lymphocytes T CD4 au repos. Les lymphocytes T CD4 au repos peuvent également représenter un réservoir important pour la réplication du VIH au cours de la deuxième phase de désintégration. Une caractéristique spéciale de ces cellules est que l'ADNc du VIH-1 est typiquement localisé dans le noyau sous une forme non intégrée (Chun et al., PNAS 1997;94:13193). Ces cellules au repos intègrent probablement l'ADN du VIH lors de l'activation et contribuent ensuite à la virémie du VIH et à la propagation virale. Conceptuellement, l'intégration pourrait être empêchée par RGV, mais pas par RTI ou PI. Une accumulation d'espèces d'ADNc épisomiques circulaires du VIH-1 peut également être une conséquence du traitement par le RGV dans ce type de cellule.

Disposition des patients :

Pour explorer les changements induits par le raltégravir dans les espèces d'ADNc du VIH-1 in vivo, cette observation clinique non interventionnelle étudie la dynamique des trois principales espèces d'ADNc du VIH-1 (ADNc total du VIH-1, intégrants du VIH-1 dans le génome de la cellule hôte, cercles épisomiques du VIH-1 2-LTR) sur une période de 4 mois dans deux groupes de patients commençant un TARc dans un seul centre d'étude. Les patients qui commencent un cART en routine clinique régulière avec 2N(t)RTI plus (n = 10 patients) raltégravir ou (n = 10 patients) un inhibiteur de protéase boosté/alternativement un INNTI se verront proposer de participer à cette observation. Seuls les patients se voient proposer de participer à cet essai si aucun autre médicament antirétroviral que ceux mentionnés ci-dessus et aucun médicament concomitant ayant un impact pertinent sur la pharmacocinétique des antirétroviraux ne sont administrés. Au moment de l'inclusion dans l'étude, les patients doivent être caractérisés par une charge d'ARN du VIH-1 > 5 000 copies/mL et un nombre de cellules CD4 > 200/µL dans les 12 semaines précédant le début du cART.

Des analyses préliminaires des PBMC de patients infectés par le VIH indiquent que les trois principales espèces d'ADNc du VIH-1 peuvent être quantifiées par PCR en temps réel dans ces conditions de base.