Einfluss von Raltegravir auf die HIV-1-cDNA-Steigung nach Beginn der antiretroviralen Therapie (ART).

Jüngste klinische Studien zur antiretroviralen Kombinationstherapie (cART) mit dem ersten zugelassenen Integrasehemmer (d. h. Raltegravir) haben im Vergleich zu herkömmlichen wirksamen antiretroviralen Kombinationen einen schnelleren Zerfall der HIV-1-RNA im Plasma gezeigt. Dies wurde insbesondere in der frühen Phase (bis Woche 12) nach Beginn der cART beobachtet.

Um dies zu erklären, wurden zwei mechanistische Hypothesen entwickelt:

1. - Hypothese zum Tod des Makrophagenreservoirs. Es wird angenommen, dass eine Hauptquelle der Virusproduktion während der zweiten Zerfallsphase langlebige infizierte Zellen mit kontinuierlicher Virusproduktion sind – z. Makrophagen. Eine Anhäufung nicht integrierter, episomaler HIV-1-cDNAs kann die Apoptose fördern (Li et al. Embo J. 2001;20: 3272). Im Falle einer HIV-Superinfektion einer solchen produktiv infizierten Zelle kann ein INI-basierter cART Apoptose induzieren und somit zu einer Verringerung der HIV-RNA-Belastung während des Zerfalls in der zweiten Phase beitragen. Allerdings hat sich bisher keine Studie mit den Folgen der INI-Behandlung auf HIV-1-cDNA-Spezies auf irgendeine Zellpopulation in vivo befasst.
2. - Hypothese des Integrationsblocks des ruhenden CD4-T-Zellreservoirs. Ruhende CD4-T-Zellen können auch während der zweiten Zerfallsphase ein wesentliches Reservoir für die HIV-Replikation darstellen. Ein besonderes Merkmal dieser Zellen ist, dass die HIV-1-cDNA typischerweise in nicht integrierter Form im Zellkern lokalisiert ist (Chun et al., PNAS 1997;94:13193). Diese ruhenden Zellen integrieren bei Aktivierung wahrscheinlich HIV-DNA und tragen dann zur HIV-Virämie und Virusausbreitung bei. Konzeptionell könnte die Integration durch RGV verhindert werden, nicht jedoch durch RTI oder PI. Eine Anhäufung zirkulärer episomaler HIV-1-cDNA-Spezies könnte auch eine Folge der RGV-Behandlung in diesem Zelltyp sein.

Patientendisposition:

Um Raltegravir-induzierte Verschiebungen in HIV-1-cDNA-Spezies in vivo zu untersuchen, untersucht diese nicht-interventionelle klinische Beobachtung die Dynamik der drei wichtigsten HIV-1-cDNA-Spezies (Gesamt-HIV-1-cDNA, HIV-1-Integranten im Genom der Wirtszelle, episomale HIV-1-2-LTR-Kreise) über einen Zeitraum von 4 Monaten in zwei Gruppen von Patienten, die mit cART an einem einzigen Studienzentrum begannen. Patienten, die cART im regulären klinischen Alltag mit 2N(t)RTI plus entweder (n=10 Patienten) Raltegravir oder (n=10 Patienten) einem geboosterten Proteaseinhibitor/alternativ einem NNRTI beginnen, wird die Teilnahme an dieser Beobachtung angeboten. Die Teilnahme an dieser Studie wird nur Patienten angeboten, denen keine anderen antiretroviralen Medikamente als die oben genannten und keine Begleitmedikamente mit relevanter Auswirkung auf die Pharmakokinetik des antiretroviralen Medikaments verabreicht werden. Zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie sollten die Patienten innerhalb von 12 Wochen vor Beginn der cART eine HIV-1-RNA-Belastung von >5.000 Kopien/ml und eine CD4-Zellzahl von >200/µL aufweisen.

Vorläufige Analysen von PBMCs von HIV-infizierten Patienten zeigen, dass alle drei wichtigen HIV-1-cDNA-Spezies unter diesen Ausgangsbedingungen durch Echtzeit-PCR quantifiziert werden können.