Impacto do Raltegravir na inclinação do cDNA do HIV-1 após o início da terapia antirretroviral (ART)

Ensaios clínicos recentes de terapia antirretroviral combinada (cART) contendo o primeiro inibidor da integrase aprovado (i.e. raltegravir) demonstraram um declínio mais rápido do RNA do HIV-1 no plasma, em comparação com combinações antirretrovirais potentes convencionais. Isso foi observado especialmente durante a fase inicial (até a semana 12) após o início do cART.

Para explicar isso, duas hipóteses mecanicistas foram desenvolvidas:

1. - Hipótese da morte do reservatório de macrófagos. Acredita-se que uma fonte principal de produção de vírus durante a segunda fase de decaimento sejam células infectadas de vida longa com produção contínua de vírus - e. macrófagos. Um acúmulo de cDNAs epissomais não integrados do HIV-1 pode promover a apoptose (Li et al. Embo J. 2001;20: 3272). No caso de superinfecção por HIV de uma célula infectada de forma produtiva, um cART baseado em INI pode induzir apoptose e, assim, contribuir para uma diminuição na carga de RNA do HIV durante a segunda fase de decaimento. No entanto, nenhum estudo até agora abordou as consequências do tratamento com INI em espécies de cDNA de HIV-1 em qualquer população de células in vivo.
2. - Hipótese de bloqueio da integração do reservatório de células T CD4 em repouso. As células T CD4 em repouso também podem representar um reservatório substancial para a replicação do HIV durante a segunda fase de decaimento. Uma característica especial dessas células é que o cDNA do HIV-1 está tipicamente localizado no núcleo em uma forma não integrada (Chun et al., PNAS 1997;94:13193). Essas células em repouso provavelmente integram o DNA do HIV após a ativação e, então, contribuem para a viremia do HIV e disseminação viral. Conceitualmente, a integração poderia ser evitada por RGV, mas não por RTI ou PI. Um acúmulo de espécies circulares epissomais de cDNA de HIV-1 também pode ser consequência do tratamento com RGV nesse tipo de célula.

Disposição do paciente:

Para explorar mudanças induzidas por raltegravir em espécies de cDNA de HIV-1 in vivo, esta observação clínica não intervencional investiga a dinâmica das três principais espécies de cDNA de HIV-1 (total de cDNA de HIV-1, integrantes de HIV-1 no genoma da célula hospedeira, círculos epissomais de HIV-1 2-LTR) durante um período de 4 meses em dois grupos de pacientes iniciando cART de um único centro de estudo. Os doentes que iniciam a TARVc na rotina clínica regular com 2N(t)RTI mais (n=10 doentes) raltegravir ou (n=10 doentes) um inibidor da protease potenciado/alternativamente um NNRTI serão oferecidos para participar nesta observação. Apenas os pacientes são convidados a participar neste estudo se não forem administrados outros medicamentos antirretrovirais além dos mencionados acima e nenhum medicamento concomitante com impacto relevante na farmacocinética dos antirretrovirais. No momento da inclusão no estudo, os pacientes devem ser caracterizados por uma carga de RNA do HIV-1 de > 5.000 cópias/mL e contagem de células CD4 de > 200/µL dentro de 12 semanas antes do início da cART.

Análises preliminares de PBMCs de pacientes infectados pelo HIV indicam que todas as três principais espécies de cDNA do HIV-1 podem ser quantificadas por PCR em tempo real sob essas condições de linha de base.