Impatto di Raltegravir sulla pendenza del cDNA dell'HIV-1 dopo l'inizio della terapia antiretrovirale (ART)

Recenti studi clinici sulla terapia antiretrovirale di combinazione (cART) contenente il primo inibitore dell'integrasi approvato (es. raltegravir) hanno dimostrato un più rapido decadimento dell'RNA dell'HIV-1 nel plasma, rispetto alle potenti combinazioni antiretrovirali convenzionali. Ciò è stato osservato soprattutto durante la fase iniziale (fino alla settimana 12) dopo l'inizio della cART.

Per spiegare questo, sono state sviluppate due ipotesi meccanicistiche:

1. - Ipotesi di morte del serbatoio di macrofagi. Si ritiene che una delle principali fonti di produzione di virus durante la seconda fase di decadimento siano cellule infette di lunga durata con produzione continua di virus, ad es. macrofagi. Un accumulo di cDNA di HIV-1 episomiale non integrato può promuovere l'apoptosi (Li et al. Embo J. 2001;20: 3272). In caso di superinfezione da HIV di una cellula così infetta in modo produttivo, un cART basato su INI può indurre l'apoptosi e quindi contribuire a una diminuzione del carico di RNA dell'HIV durante il decadimento della seconda fase. Tuttavia, finora nessuno studio ha affrontato le conseguenze del trattamento INI sulle specie di cDNA dell'HIV-1 su qualsiasi popolazione cellulare in vivo.
2. - Ipotesi di blocco dell'integrazione del serbatoio di cellule T CD4 a riposo. Le cellule T CD4 a riposo possono rappresentare un serbatoio sostanziale per la replicazione dell'HIV anche durante la seconda fase di decadimento. Una caratteristica speciale di queste cellule è che il cDNA dell'HIV-1 è tipicamente localizzato nel nucleo in una forma non integrata (Chun et al., PNAS 1997;94:13193). Queste cellule a riposo probabilmente integrano il DNA dell'HIV dopo l'attivazione e quindi contribuiscono alla viremia dell'HIV e alla diffusione virale. Concettualmente, l'integrazione potrebbe essere impedita da RGV, ma non da RTI o PI. Un accumulo di specie di cDNA episomiale circolare di HIV-1 può anche essere una conseguenza del trattamento con RGV in questo tipo di cellula.

Disposizione del paziente:

Per esplorare i cambiamenti indotti da raltegravir nelle specie di cDNA dell'HIV-1 in vivo, questa osservazione clinica non interventistica indaga le dinamiche delle tre principali specie di cDNA dell'HIV-1 (cDNA totale dell'HIV-1, componenti dell'HIV-1 nel genoma della cellula ospite, circoli episomiali HIV-1 2-LTR) per un periodo di 4 mesi in due gruppi di pazienti che hanno iniziato la cART da un singolo centro di studio. Ai pazienti che iniziano la cART nella normale routine clinica con 2N(t)RTI più (n=10 pazienti) raltegravir o (n=10 pazienti) un inibitore della proteasi potenziato/in alternativa un NNRTI sarà offerto di partecipare a questa osservazione. Solo i pazienti sono invitati a partecipare a questo studio se non vengono somministrati altri farmaci antiretrovirali oltre a quelli sopra menzionati e nessun farmaco concomitante con un impatto rilevante sulla farmacocinetica dell'antiretrovirale. Al momento dell'inclusione nello studio, i pazienti devono essere caratterizzati da un carico di HIV-1 RNA >5.000 copie/mL e una conta di cellule CD4 >200/µL entro 12 settimane prima dell'inizio della cART.

Analisi preliminari delle PBMC di pazienti con infezione da HIV indicano che tutte e tre le principali specie di cDNA dell'HIV-1 possono essere quantificate mediante PCR in tempo reale in queste condizioni di base.