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ハイリスク急性骨髄性白血病（AML）におけるシロリムス/MECのパイロット試験

2025年5月14日 更新者：Sidney Kimmel Cancer Center at Thomas Jefferson University

高リスクの急性骨髄性白血病の治療のための化学療法（ミトキサントロン、エトポシド、シタラビン）と組み合わせたシロリムスのパイロット、薬力学的相関、多施設試験

この研究の目的は、高リスク急性骨髄性白血病 (AML) 患者の治療のための標準的な化学療法へのシロリムス (ラパマイシン) の追加を評価することです。 患者から採取されたがん細胞は、ラパマイシンが細胞内の mTOR 経路に影響を与えているかどうか、またこの効果が患者の治療に対する反応の良さと相関しているかどうかを確認するために、実験室で研究されます。

調査の概要

状態

完了

条件

介入・治療

詳細な説明

白血病生物学の理解における最近の改善は、非常に効果的な分子標的治療の導入につながっています。 これは、慢性骨髄性白血病 (CML) の単剤療法としてのイマチニブなどの BCR-ABL チロシンキナーゼ阻害剤の開発、および BCR-ABL + 急性リンパ芽球性白血病 (ALL) の化学療法との併用療法の開発によって例示されています。 メシル酸イマチニブは、BCR-ABL がん遺伝子によって作られるタンパク質を遮断します。

PI3K (ホスファチジルイノシトール 3-キナーゼ) シグナル伝達は、白血病細胞の生存に重要であり、標的とすることができます。 成長と生存を刺激するシグナル伝達経路は、AML (急性骨髄性白血病) で異常かつ普遍的に活性化されます。 このシグナルカスケードは、標的タンパク質 AKT/プロテインキナーゼ B および哺乳動物のラパマイシン標的タンパク質 (mTOR) への下流の影響を介して、腫瘍細胞の生存と増殖に寄与すると考えられており、いくつかの細胞機能の制御に役立ちます。

AML では、PI3K シグナル伝達が一次サンプルの 85% 以上で構成的に活性化されていること、および小分子 PI3K 阻害剤 LY294002 が試験した実質的にすべてのサンプルに対して in vitro で細胞毒性であることを示しました。 LY294002 は医薬品開発にはあまり適していないため、この経路を介したシグナル伝達を阻害する他の方法に集中しました。 哺乳類のラパマイシン標的 (mTOR) は、臨床的に利用可能で、安全性プロファイルが良好な特異性の高い阻害剤が利用できるため、合理的な標的として浮上しました。 哺乳類のラパマイシン標的 (mTOR) は、がん細胞の代謝調節と生存において中心的かつ複雑な役割を果たしています。 このセリン/スレオニンキナーゼは、いくつかの重要な細胞機能を調整し、その活性は、アミノ酸、グルコース、酸素、ATP の利用可能性、および細胞外成長因子ライゲーションに応答して調節されます。 哺乳類のラパマイシン標的 (mTOR) 活性は、タンパク質の翻訳、栄養素とアミノ酸の取り込み、ミトコンドリア呼吸、解糖、細胞サイズの調節、細胞周期の開始と進行、リボソーム生合成、およびオートファジーを調節します。 ラパマイシンの構成的哺乳類標的（mTOR）活性化は、癌細胞で一般的に見られ、多種多様な細胞傷害の状況で生存を促進すると考えられています。 重要なことに、mTOR を開くと化学療法抵抗性が生じる可能性があります。 白血病における mTOR シグナル伝達の調節はいくつかのインプットによって行われますが、AML における mTOR 活性は主に、エージェントの腫瘍抑制因子である結節性硬化症複合体 (TSC1& 2) とその標的 rheb GTPase を介した AKT を介した PI3K シグナル伝達によって調節されると考えられています。

まとめると、ラパマイシン mTOR の哺乳類標的は、AML 細胞の増殖と生存における重要性、特定の状況での AML 細胞生存のための必要性、および化学療法耐性と再発における役割の可能性から、AML における分子標的療法のスマートな標的です。 .

研究の種類

介入

入学 (実際)

36

段階

  • 適用できない

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • アメリカ
    • Pennsylvania
      • Philadelphia、Pennsylvania、アメリカ、19104
        • University of Pennsylvania
      • Philadelphia、Pennsylvania、アメリカ、19107
        • Thomas Jefferson University

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年歳以上 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

説明

包含基準:

  • 患者は、次のいずれかとして定義される高リスク急性骨髄性白血病の組織学的証拠を持っている必要があります。

    1. 原発性難治性非 M3 AML (i) 少なくとも 2 コースの化学療法後の残存白血病 (同じまたは異なる) (ii) 最下点の骨髄生検後の白血病の証拠は、残存白血病の証拠を示さない。
    2. 非M3 AMLの再発
    3. t(8;21)(q22;q22) [AML1-ETO]、inv16(p13;q22)、または t (16;16)(p13;q22) [CBF;MYH11] 細胞遺伝学、FISH、または RT-PCR による
    4. t(8;21)(q22;q22) [AML1-ETO] の存在によって定義される、良好な核型 (層 2 のみ) の証拠のない二次 AML (先行する血液悪性腫瘍から、または別の疾患に対する放射線療法または化学療法による治療後) [AML1-ETO] 、inv16(p13;q22)、または t(16;16)(p13;q22) [CBF;MYH11] 細胞遺伝学、FISH、または RT-PCR による
  • 年齢 > または = 18
  • ECOG = 0 または 1

除外基準:

  • FAB M3 (t(15;17)(q22;q21)[PML-RAR]) の被験者は適格ではありません

  • 以下を服用している被験者は対象外です。

    • カルバマゼピン（テグレトールなど）
    • リファブチン（例：マイコブチン）または
    • リファンピン（リファジンなど）
    • リファペンチン（プリフチンなど）
    • セントジョーンズワート
    • クラリスロマイシン（例えば、ビアキシン）
    • シクロスポリン（例： ネオラルまたはサンディミューン)
    • ジルチアゼム（例えば、カーディゼム）
    • エリスロマイシン（Akne-Mycin、Ery-Tabなど）
    • イトラコナゾール（スポラノッ​​クスなど）
    • ケトコナゾール（ニゾラールなど）
    • テリスロマイシン（例：ケテック）
    • ベラパミル（カランSR、イソプチン、ベレランなど）
    • ボリコナゾール（例：VFEND）
    • タクロリムス（プログラフなど）
  • 試験開始から 72 時間以内にフルコナゾール、ボリコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、およびケトコナゾールを服用している被験者は適格ではありません。 フルコナゾール、ボリコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ケトコナゾール、およびジルチアゼムの再投与は、シロリムスの最終投与から 72 時間後に許可されます。
  • 被験者は化学療法剤を受けていてはなりません（ヒドロキシ尿素を除く）。 髄腔内メトトレキサートおよびシタラビンは許容されます
  • -被験者は、エリスロポエチンを除いて、成長因子を受け取ってはなりません

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：なし
  • 介入モデル：単一グループの割り当て
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：シロリムスとMEC
シロリムスとMEC（ミトキサントロン、エトポシド、シタラビン）
薬：シロリムス
シロリムスは経口で 12mg の負荷用量として投与され、続いて 4mg/日を 8 回毎日投与されます。
他の名前：
  • ラパマイシン
薬：ミトキサントロン
ミトキサントロン 8mg/m2/日 IV
他の名前：
  • ミトザントロン
  • ノバントロン
薬：エトポシド
100mg/m2/日 IV
他の名前：
  • VP-16
  • エトポス
  • エトポシドリン酸塩
薬：シタラビン
1000mg/m2/日を 24 時間ごとに 5 日間静注
他の名前：
  • Cytosar-U
  • シトシンアラビノシド
  • デポサイト
  • アラC

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
白血病芽球における治療後の mTOR 標的阻害の大きさと、シロリムス MEC で治療された高リスク AML 患者の臨床反応との関連
時間枠：治療前から治療後まで

応答グループ間で比較した変化率 (レスポンダー vs 非レスポンダー)。

このアウトカム指標には、アウトカム評価まで生存した患者のみが含まれます。
治療前から治療後まで

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
完全な応答
時間枠：末梢血数の回復から 1 週間以内、遅くとも 42 日目まで

完全な応答は次のように定義されます。

  • 末梢血カウント - 好中球数 > 1 x 109/L。
  • 血小板数≧100×109/L。
  • ヘモグロビン濃度またはヘマトクリットの低下は、寛解状態とは関係ありません。
  • 白血病芽球は末梢血に存在してはなりません。
  • 骨髄生検の細胞性は、すべての細胞株の成熟度が 20% を超え、芽球が 5% 未満でアウエル杆体がないこと。
  • -CNSまたは軟部組織の関与などの髄外白血病が存在してはなりません
末梢血数の回復から 1 週間以内、遅くとも 42 日目まで
血小板が回復しない場合の完全奏効
時間枠：末梢血数の回復から 1 週間以内、遅くとも 42 日目まで

血小板が回復しない場合の完全奏効は、次のように定義されます。

- 十分な骨髄細胞性を有する骨髄 (芽球が 5% 未満)、循環芽球または髄外疾患の証拠がなく、血小板 (好中球数 = 1,000/μL) を除いて末梢血球数が正常化されている
末梢血数の回復から 1 週間以内、遅くとも 42 日目まで
部分応答
時間枠：末梢血数の回復から 1 週間以内、遅くとも 42 日目まで

部分応答は次のように定義されます。

  • 骨髄に含まれる芽球が 5% 以上で 25% 未満であることを除いて、完全寛解のすべての基準を満たす必要があります。
  • アウアー桿体を含む芽球が 5% 未満の骨髄も PR と見なされます
末梢血数の回復から 1 週間以内、遅くとも 42 日目まで

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

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Sidney Kimmel Cancer Center at Thomas Jefferson University

協力者

University of Pennsylvania

捜査官

  • 主任研究者：Margaret Kasner, MD、Thomas Jefferson University

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

便利なリンク

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始

2010年7月1日

一次修了 (実際)

2012年1月1日

研究の完了 (実際)

2016年2月1日

試験登録日

最初に提出

2010年8月17日

QC基準を満たした最初の提出物

2010年8月18日

最初の投稿 (推定)

2010年8月19日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2025年5月31日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2025年5月14日

最終確認日

2025年5月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • 10D.21
  • 2009-42 (その他の識別子：CCRRC)
  • JT 1520 (その他の識別子：JeffTrial Number)

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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