고위험 급성 골수성 백혈병(AML)에서 Sirolimus/MEC의 파일럿 시험
고위험 급성 골수성 백혈병 치료를 위한 화학요법(미톡산트론, 에토포사이드, 시타라빈)과 Sirolimus의 파일럿, 약력학적 상관관계, 다기관 시험
연구 개요
상세 설명
최근 백혈병 생물학에 대한 이해가 향상되어 매우 효과적인 분자 표적 치료법이 도입되었습니다. 이는 만성 골수성 백혈병(CML)에 대한 단일 요법 및 BCR-ABL+ 급성 림프구성 백혈병(ALL)에 대한 화학 요법과의 병용 요법으로서 이마티닙과 같은 BCR-ABL 티로신 키나제 억제제의 개발에 의해 예시됩니다. Imatinib mesylate는 BCR-ABL 발암유전자가 만든 단백질을 차단합니다.
PI3K(포스파티딜이노시톨 3-키나제) 신호는 백혈병 세포 생존에 중요하며 표적이 될 수 있습니다. 성장 및 생존 자극 신호 전달 경로는 AML(급성 골수성 백혈병)에서 비정상적으로 보편적으로 활성화됩니다. 이 신호 캐스케이드는 여러 세포 기능을 제어하는 데 도움이 되는 단백질인 AKT/단백질 키나아제 B 및 mTOR(mammalian target of rapamycin) 단백질에 대한 다운스트림 효과를 통해 종양 세포의 생존과 성장에 기여하는 것으로 생각됩니다.
AML에서 우리와 다른 사람들은 PI3K 신호가 기본 샘플의 85% 이상에서 구성적으로 활성화되고 소분자 PI3K 억제제 LY294002가 테스트된 거의 모든 샘플에 대해 시험관 내에서 세포 독성이 있음을 보여주었습니다. LY294002는 약물 개발에 적합하지 않기 때문에 이 경로를 통한 신호 전달을 억제하는 다른 방법에 집중했습니다. mTOR(mammalian target of rapamycin)는 유리한 안전성 프로필을 가진 임상적으로 이용 가능한 고도로 특이적인 억제제의 가용성으로 인해 합리적인 표적으로 부상했습니다. mTOR(mammalian target of rapamycin)은 암 세포의 대사 조절과 생존에 중심적이지만 복잡한 역할을 합니다. 이 세린/트레오닌 키나아제는 몇 가지 중요한 세포 기능을 조정하고 그 활성은 아미노산, 포도당, 산소 및 ATP 가용성뿐만 아니라 세포외 성장 인자 결찰에 반응하여 조절됩니다. mTOR(mammalian target of rapamycin) 활동은 단백질 번역, 영양소 및 아미노산 흡수, 미토콘드리아 호흡, 해당작용, 세포 크기 조절, 세포 주기 진입 및 진행, 리보솜 생물 발생 및 자가포식을 조절합니다. 구성적 포유동물 표적 라파마이신(mTOR) 활성화는 암세포에서 흔히 볼 수 있으며 다양한 세포 손상 환경에서 생존을 촉진하는 것으로 생각됩니다. 중요한 것은 mTOR 개방이 화학 요법 내성을 유발할 수 있다는 것입니다. 백혈병에서 mTOR 신호의 조절은 여러 입력에 의해 발생하지만, AML의 mTOR 활성은 주로 종양 억제인자 결절성 경화증 복합체(TSC1&2)와 이의 표적 rheb GTPase를 통해 AKT를 통한 PI3K 신호에 의해 조절되는 것으로 생각됩니다.
종합하면, 라파마이신 mTOR의 포유동물 표적은 AML 세포의 성장 및 생존에서의 중요성, 특정 상황에서 AML 세포 생존의 필요성, 화학요법 내성 및 재발에서의 가능한 역할로 인해 AML에서 분자 표적 치료를 위한 현명한 표적입니다. .
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 해당 없음
연락처 및 위치
연구 장소
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, 미국, 19104
- University of Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, 미국, 19107
- Thomas Jefferson University
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
환자는 다음 중 하나로 정의되는 고위험 급성 골수성 백혈병의 조직학적 증거가 있어야 합니다.
- 원발성 난치성 비-M3 AML (i) 최소 2개의 이전 화학 요법 과정 후 잔류 백혈병(동일 또는 상이함) (ii) 천저 골수 생검 후 백혈병 증거가 잔류 백혈병 증거 없음을 보여줍니다.
- 재발된 비 M3 AML
- t(8;21)(q22;q22) [AML1-ETO], inv16(p13;q22) 또는 t의 존재로 정의되는 유리한 핵형(계층 2만)의 증거가 없는 모든 비-M3 AML 연령 >60 세포 유전학, FISH 또는 RT-PCR에 의한 (16;16)(p13;q22) [CBF;MYH11]
- t(8;21)(q22;q22) [AML1-ETO]의 존재로 정의되는 양호한 핵형(계층 2만)의 증거가 없는 이차성 AML(이전 혈액 악성 종양 또는 다른 질병에 대한 방사선 요법 또는 화학 요법 이후) [AML1-ETO] , 세포 유전학, FISH 또는 RT-PCR에 의한 inv16(p13;q22) 또는 t(16;16)(p13;q22) [CBF;MYH11]
- 나이 > 또는 = 18
- ECOG = 0 또는 1
제외 기준:
- FAB M3(t(15;17)(q22;q21)[PML-RAR])이 있는 피험자는 적합하지 않습니다.
다음을 수강하는 과목은 자격이 없습니다.
- 카르바마제핀(예: 테그레톨)
- 리파부틴(예: 마이코부틴) 또는
- 리팜핀(예: 리파딘)
- 리파펜틴(예: 프리프틴)
- 세인트 존스 워트
- 클래리트로마이신(예: 바이악신)
- 사이클로스포린(예: Neoral 또는 Sandimmune)
- Diltiazem(예: Cardizem)
- 에리스로마이신(예: Akne-Mycin, Ery-Tab)
- 이트라코나졸(예: 스포라녹스)
- 케토코나졸(예: 니조랄)
- Telithromycin(예: Ketek)
- Verapamil(예: Calan SR, Isoptin, Verelan)
- 보리코나졸(예: VFEND)
- Tacrolimus(예: Prograf)
- 연구 시작 72시간 이내에 플루코나졸, 보리코나졸, 이트라코나졸, 포사코나졸 및 케토코나졸을 복용하는 피험자는 자격이 없습니다. 플루코나졸, 보리코나졸, 이트라코나졸, 포사코나졸, 케토코나졸 및 딜티아젬의 재투여는 시롤리무스의 마지막 투여 후 72시간이 지나면 허용됩니다.
- 피험자는 화학요법제를 투여받지 않아야 합니다(하이드록시유레아제 제외). 경막내 메토트렉세이트 및 시타라빈은 허용됩니다.
- 피험자는 에리스로포이에틴을 제외하고는 성장 인자를 투여받지 않아야 합니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 시롤리무스와 MEC
시롤리무스 및 MEC(미톡산트론, 에토포사이드 및 시타라빈)
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입으로 Sirolimus는 12mg 부하 용량에 이어 4mg/day의 8일 용량으로 제공됩니다.
다른 이름들:
미톡산트론 8mg/m2/일 IV
다른 이름들:
100mg/m2/일 IV
다른 이름들:
5일 동안 24시간마다 1000mg/m2/day IV
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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Sirolimus MEC로 치료받은 고위험 AML 환자의 백혈병 모세포에서 치료 후 mTOR 표적 억제의 크기와 임상적 반응 사이의 연관성
기간: 전처리부터 후처리까지
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반응 그룹(반응자 대 비반응자) 간의 변화율 비교. 이 결과 측정에는 결과 평가까지 살아남은 환자만 포함됩니다. |
전처리부터 후처리까지
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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완전한 응답
기간: 말초 수치 회복 후 1주일 이내, 늦어도 42일 이내
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완전한 응답은 다음과 같이 정의됩니다.
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말초 수치 회복 후 1주일 이내, 늦어도 42일 이내
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혈소판 회복 부재 시 완전 대응
기간: 말초 수치 회복 후 1주일 이내, 늦어도 42일 이내
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혈소판 회복이 없는 완전 반응은 다음과 같이 정의됩니다. - 적절한 골수 세포질을 가진 골수(<5% 모세포), 순환 모세포 또는 골수외 질환의 증거 없음 및 혈소판을 제외한 말초 혈구 수의 정상화(호중구 수 =1,000/µL) |
말초 수치 회복 후 1주일 이내, 늦어도 42일 이내
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부분 응답
기간: 말초 수치 회복 후 1주일 이내, 늦어도 42일 이내
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부분 응답은 다음과 같이 정의됩니다.
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말초 수치 회복 후 1주일 이내, 늦어도 42일 이내
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Margaret Kasner, MD, Thomas Jefferson University
간행물 및 유용한 링크
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정된)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- 10D.21
- 2009-42 (기타 식별자: CCRRC)
- JT 1520 (기타 식별자: JeffTrial Number)
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