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西罗莫司/MEC 在高危急性髓性白血病 (AML) 中的试点试验

2025年5月14日 更新者：Sidney Kimmel Cancer Center at Thomas Jefferson University

西罗莫司联合化疗（米托蒽醌、依托泊苷、阿糖胞苷）治疗高危急性髓性白血病的初步、药效学相关、多机构试验

本研究的目的是评估在标准化疗中加入西罗莫司（雷帕霉素）用于治疗高危急性髓性白血病 (AML) 患者。 从患者身上取出的癌细胞将在实验室中进行研究，以了解雷帕霉素是否影响细胞中的 mTOR 通路，以及这种影响是否与患者对治疗的反应程度相关。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

我们对白血病生物学的理解最近有所提高，导致引入了高效的分子靶向疗法。 BCR-ABL 酪氨酸激酶抑制剂（例如伊马替尼）作为慢性粒细胞白血病 (CML) 的单一疗法以及与 BCR-ABL+ 急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的化学疗法的联合疗法就是例证。 Imatinib mesylate 阻断由 BCR-ABL 癌基因产生的蛋白质。

PI3K（磷脂酰肌醇 3-激酶）信号传导对白血病细胞存活至关重要，可以作为靶向信号。 生长和存活刺激信号转导通路在 AML（急性髓性白血病）中被异常和普遍激活。 这种信号级联被认为通过对靶蛋白 AKT/蛋白激酶 B 和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 的下游作用促进肿瘤细胞的存活和生长，mTOR 是一种有助于控制多种细胞功能的蛋白质。

在 AML 中，我们和其他人已经证明 PI3K 信号在超过 85% 的原始样本中被组成性激活，并且小分子 PI3K 抑制剂 LY294002 在体外对几乎所有测试样本都具有细胞毒性。 由于 LY294002 不太适合药物开发，我们专注于其他方法来抑制通过该途径的信号转导。 雷帕霉素的哺乳动物靶标 (mTOR) 成为一个合理的靶标，因为临床可用、高度特异性的抑制剂具有良好的安全性。 哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 在癌细胞的代谢调节和存活中起着重要但复杂的作用。 这种丝氨酸/苏氨酸激酶协调几种重要的细胞功能，其活性根据氨基酸、葡萄糖、氧气和 ATP 可用性以及细胞外生长因子连接进行调节。 哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 活性调节蛋白质翻译、营养和氨基酸摄取、线粒体呼吸、糖酵解、细胞大小调节、细胞周期进入和进展、核糖体生物合成和自噬。 雷帕霉素 (mTOR) 激活的组成型哺乳动物靶标在癌细胞中很常见，并且被认为可以在多种细胞损伤的情况下促进存活。 重要的是，mTOR 开放可能导致化疗耐药。 尽管白血病中的 mTOR 信号调节是通过多种输入进行的，但 AML 中的 mTOR 活性被认为主要受通过 AKT 的 PI3K 信号调节，通过肿瘤抑制因子结节性硬化复合物 (TSC1& 2) 及其靶标 rheb GTP 酶。

综上所述，雷帕霉素 mTOR 的哺乳动物靶点是 AML 分子靶向治疗的智能靶点，因为它在 AML 细胞的生长和存活中很重要，它在某些情况下对 AML 细胞存活的必要性，以及它在化疗耐药和复发中的可能作用.

研究类型

介入性

注册 (实际的)

36

阶段

  • 不适用

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • Pennsylvania
      • Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
        • University of Pennsylvania
      • Philadelphia、Pennsylvania、美国、19107
        • Thomas Jefferson University

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  • 患者必须具有定义为以下之一的高风险急性髓性白血病的组织学证据：

    1. 原发性难治性非 M3 AML (i) 至少 2 个先前化疗疗程（相同或不同）后的残留白血病 (ii) 最低点骨髓活检后的白血病证据表明没有残留白血病的证据。
    2. 复发性非 M3 AML
    3. 任何年龄 >60 岁且无有利核型证据的非 M3 AML（仅第 2 层），定义为存在 t(8;21)(q22;q22) [AML1-ETO]、inv16(p13;q22) 或 t (16;16)(p13;q22) [CBF;MYH11] 通过细胞遗传学、FISH 或 RT-PCR
    4. 无有利核型证据的继发性 AML（来自既往血液恶性肿瘤或因其他疾病接受放疗或化疗）（仅第 2 层），定义为存在 t(8;21)(q22;q22) [AML1-ETO] , inv16(p13;q22), 或 t(16;16)(p13;q22) [CBF;MYH11] 通过细胞遗传学、FISH 或 RT-PCR
  • 年龄 > 或 = 18
  • 心电图 = 0 或 1

排除标准：

  • 具有 FAB M3 (t(15;17)(q22;q21)[PML-RAR]) 的受试者不符合条件

  • 参加以下课程的科目不符合资格：

    • 卡马西平（例如 Tegretol）
    • 利福布丁（例如，Mycobutin）或
    • 利福平（例如，利福定）
    • 利福喷丁（例如，Priftin）
    • 圣约翰草
    • 克拉霉素（例如，Biaxin）
    • 环孢菌素（例如 Neoral 或 Sandimmune)
    • 地尔硫卓（例如，Cardizem）
    • 红霉素（例如，Akne-Mycin、Ery-Tab）
    • 伊曲康唑（例如，Sporanox）
    • 酮康唑（例如，Nizoral）
    • 泰利霉素（例如，Ketek）
    • 维拉帕米（例如 Calan SR、Isoptin、Verelan）
    • 伏立康唑（例如 VFEND）
    • 他克莫司（例如 Prograf）
  • 在进入研究后 72 小时内服用氟康唑、伏立康​​唑、伊曲康唑、泊沙康唑和酮康唑的受试者不符合资格。 最后一次西罗莫司给药后 72 小时，允许重新使用氟康唑、伏立康​​唑、伊曲康唑、泊沙康唑、酮康唑和地尔硫卓。
  • 受试者不得接受任何化疗药物（羟基脲除外）。 允许鞘内注射甲氨蝶呤和阿糖胞苷
  • 除促红细胞生成素外，受试者不得接受生长因子

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：西罗莫司和MEC
西罗莫司和 MEC（米托蒽醌、依托泊苷和阿糖胞苷）
药品：西罗莫司
口服西罗莫司，将以 12 毫克负荷剂量给药，然后每天 8 次给药，剂量为 4 毫克/天。
其他名称：
  • 雷帕霉素
药品：米托蒽醌
米托蒽醌 8mg/m2/天 IV
其他名称：
  • 米托蒽醌
  • 诺凡特隆
药品：依托泊甙
100 毫克/平方米/天静脉注射
其他名称：
  • VP-16
  • 依托磷
  • 磷酸依托泊甙
药品：阿糖胞苷
1000mg/m2/天 IV 每 24 小时一次，持续 5 天
其他名称：
  • Cytosar-U
  • 胞嘧啶阿拉伯糖苷
  • Depocyt
  • ara-C

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
西罗莫司 MEC 治疗的高危 AML 患者白血病原始细胞中 mTOR 靶标抑制后治疗的大小与临床反应之间的关联
大体时间：从治疗前到治疗后

响应组（响应者与无响应者）之间比较的百分比变化。

该结果测量仅包括存活至结果评估的患者。
从治疗前到治疗后

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
完整回应
大体时间：外周血计数恢复后一周内，但不迟于第 42 天

完全响应定义为：

  • 外周血计数 - 中性粒细胞计数 >1 x 109/L。
  • 血小板计数 ≥ 100 x 109/L。
  • 降低的血红蛋白浓度或血细胞比容与缓解状态无关。
  • 外周血中不得存在白血病母细胞。
  • 骨髓活检的细胞率必须 > 20%，所有细胞系成熟且原始细胞 < 5% 且无奥尔棒。
  • 不得存在髓外白血病，例如中枢神经系统或软组织受累
外周血计数恢复后一周内，但不迟于第 42 天
没有血小板恢复的完全反应
大体时间：外周血计数恢复后一周内，但不迟于第 42 天

没有血小板恢复的完全反应定义为：

- 骨髓（<5% 母细胞）具有足够的骨髓细胞结构，没有循环母细胞或髓外疾病的证据，外周血计数正常化，血小板除外（中性粒细胞计数 =1,000/µL）
外周血计数恢复后一周内，但不迟于第 42 天
部分反应
大体时间：外周血计数恢复后一周内，但不迟于第 42 天

部分响应定义为：

  • 要求满足完全缓解的所有标准，但骨髓可能含有 ≥ 5% 但 < 25% 的原始细胞。
  • 包含 Auer 杆的母细胞 <5% 的骨髓也将被视为 PR
外周血计数恢复后一周内，但不迟于第 42 天

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Sidney Kimmel Cancer Center at Thomas Jefferson University

合作者

University of Pennsylvania

调查人员

  • 首席研究员：Margaret Kasner, MD、Thomas Jefferson University

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2010年7月1日

初级完成 (实际的)

2012年1月1日

研究完成 (实际的)

2016年2月1日

研究注册日期

首次提交

2010年8月17日

首先提交符合 QC 标准的

2010年8月18日

首次发布 (估计的)

2010年8月19日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2025年5月31日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2025年5月14日

最后验证

2025年5月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 10D.21
  • 2009-42 (其他标识符：CCRRC)
  • JT 1520 (其他标识符：JeffTrial Number)

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