Pilotstudie van Sirolimus/MEC bij acute myeloïde leukemie (AML) met hoog risico

Recente verbeteringen in ons begrip van de biologie van leukemie hebben geleid tot de introductie van zeer effectieve, moleculair gerichte therapieën. Dit wordt geïllustreerd door de ontwikkeling van BCR-ABL-tyrosinekinaseremmers zoals imatinib als monotherapie voor chronische myeloïde leukemie (CML) en in combinatie met chemotherapie voor BCR-ABL+ acute lymfoblastische leukemie (ALL). Imatinibmesylaat blokkeert het eiwit dat wordt gemaakt door het BCR-ABL-oncogen.

De PI3K-signalering (fosfatidylinositol 3-kinases) is van cruciaal belang voor de overleving van leukemiecellen en kan worden gericht. Groei- en overlevingsstimulerende signaaltransductieroutes worden abnormaal en universeel geactiveerd bij AML (Acute Myeloïde Leukemie). Aangenomen wordt dat deze signaalcascade bijdraagt ​​​​aan de overleving en groei van tumorcellen via stroomafwaartse effecten op doeleiwitten AKT / Proteïnekinase B en zoogdierdoelwit van rapamycine (mTOR), een eiwit dat verschillende celfuncties helpt beheersen.

In AML hebben wij en anderen aangetoond dat PI3K-signalering constitutief wordt geactiveerd in meer dan 85% van de primaire monsters en dat de kleine molecule PI3K-remmer LY294002 in vitro cytotoxisch is voor vrijwel alle geteste monsters. Omdat LY294002 slecht geschikt is voor de ontwikkeling van geneesmiddelen, hebben we ons geconcentreerd op andere manieren om signaaltransductie via dit pad te remmen. Zoogdierdoel van rapamycine (mTOR) kwam naar voren als een redelijk doelwit vanwege de beschikbaarheid van klinisch beschikbare, zeer specifieke remmers met gunstige veiligheidsprofielen. Zoogdierdoelwit van rapamycine (mTOR) speelt een centrale maar complexe rol in de metabole regulatie en overleving van kankercellen. Dit serine/threoninekinase coördineert verschillende belangrijke cellulaire functies en zijn activiteit wordt gemoduleerd als reactie op de beschikbaarheid van aminozuren, glucose, zuurstof en ATP, evenals ligatie van extracellulaire groeifactoren. Zoogdierdoelwit van rapamycine (mTOR) -activiteit reguleert eiwittranslatie, opname van voedingsstoffen en aminozuren, mitochondriale ademhaling, glycolyse, regulatie van celgrootte, binnenkomst en voortgang van de celcyclus, ribosoombiogenese en autofagie. Constitutief zoogdierdoelwit van rapamycine (mTOR) -activering wordt vaak gezien in kankercellen en er wordt aangenomen dat het de overleving bevordert in de setting van een breed scala aan cellulaire beledigingen. Belangrijk is dat opening van mTOR chemotherapieresistentie kan veroorzaken. Hoewel regulatie van mTOR-signalering bij leukemie plaatsvindt via verschillende inputs, wordt aangenomen dat mTOR-activiteit in AML voornamelijk wordt gereguleerd door PI3K-signalering via AKT via het agent tumor suppressor tubereuze sclerose-complex (TSC1 & 2) en zijn doelwit rheb GTPase.

Alles bij elkaar genomen, is het zoogdierdoelwit van rapamycine mTOR een slim doelwit voor moleculair gerichte therapie bij AML vanwege het belang ervan bij de groei en overleving van AML-cellen, de noodzaak ervan voor het overleven van AML-cellen in bepaalde contexten en de waarschijnlijke rol ervan bij chemotherapieresistentie en terugval. .