Sperimentazione pilota di Sirolimus/MEC nella leucemia mieloide acuta ad alto rischio (AML)

I recenti miglioramenti nella nostra comprensione della biologia della leucemia hanno portato all'introduzione di terapie altamente efficaci e mirate a livello molecolare. Ciò è esemplificato dallo sviluppo di inibitori della tirosina chinasi BCR-ABL come imatinib come monoterapia per la leucemia mieloide cronica (LMC) e in combinazione con la chemioterapia per la leucemia linfoblastica acuta (ALL) BCR-ABL+. Imatinib mesilato blocca la proteina prodotta dall'oncogene BCR-ABL.

La segnalazione PI3K (fosfatidilinositolo 3-chinasi) è fondamentale per la sopravvivenza delle cellule leucemiche e può essere mirata. Le vie di trasduzione del segnale che stimolano la crescita e la sopravvivenza sono attivate in modo anomalo e universale nell'AML (leucemia mieloide acuta). Si ritiene che questa cascata di segnali contribuisca alla sopravvivenza e alla crescita delle cellule tumorali attraverso effetti a valle sulle proteine ​​bersaglio AKT/proteina chinasi B e sul bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR), una proteina che aiuta a controllare diverse funzioni cellulari.

In AML, noi e altri abbiamo dimostrato che la segnalazione PI3K è costitutivamente attivata in oltre l'85% dei campioni primari e che la piccola molecola inibitore PI3K LY294002 è citotossica in vitro per praticamente tutti i campioni testati. Poiché LY294002 è poco adatto allo sviluppo di farmaci, ci siamo concentrati su altri modi per inibire la trasduzione del segnale attraverso questo percorso. L'obiettivo della rapamicina nei mammiferi (mTOR) è emerso come un obiettivo ragionevole grazie alla disponibilità di inibitori clinicamente disponibili e altamente specifici con profili di sicurezza favorevoli. Il bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR) svolge un ruolo centrale ma complesso nella regolazione metabolica e nella sopravvivenza delle cellule tumorali. Questa serina/treonina chinasi coordina diverse importanti funzioni cellulari e la sua attività è modulata in risposta alla disponibilità di aminoacidi, glucosio, ossigeno e ATP, nonché alla legatura del fattore di crescita extracellulare. Il target dei mammiferi dell'attività della rapamicina (mTOR) regola la traduzione proteica, l'assorbimento di nutrienti e aminoacidi, la respirazione mitocondriale, la glicolisi, la regolazione delle dimensioni delle cellule, l'ingresso e la progressione del ciclo cellulare, la biogenesi dei ribosomi e l'autofagia. Il bersaglio costitutivo dei mammiferi dell'attivazione della rapamicina (mTOR) è comunemente visto nelle cellule tumorali e si ritiene che promuova la sopravvivenza nel contesto di un'ampia varietà di insulti cellulari. È importante sottolineare che l'apertura di mTOR può causare resistenza alla chemioterapia. Sebbene la regolazione della segnalazione di mTOR nella leucemia avvenga attraverso diversi input, si ritiene che l'attività di mTOR nell'AML sia regolata principalmente dalla segnalazione di PI3K attraverso AKT tramite l'agente del soppressore tumorale del complesso della sclerosi tuberosa (TSC1 e 2) e il suo target reb GTPase.

Nel loro insieme, il bersaglio della rapamicina nei mammiferi mTOR è un bersaglio intelligente per la terapia a bersaglio molecolare nella LMA a causa della sua importanza nella crescita e sopravvivenza delle cellule della LMA, della sua necessità per la sopravvivenza delle cellule della LMA in determinati contesti e del suo probabile ruolo nella resistenza alla chemioterapia e nella ricaduta .