Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Pilotforsøg med Sirolimus/MEC i højrisiko akut myelogen leukæmi (AML)

14. maj 2025 opdateret af: Sidney Kimmel Cancer Center at Thomas Jefferson University

Et pilot-, farmakodynamisk korrelat, multi-institutionelt forsøg med Sirolimus i kombination med kemoterapi (mitoxantron, etoposid, cytarabin) til behandling af højrisiko, akut myelogen leukæmi

Formålet med denne undersøgelse er at evaluere tilføjelsen af ​​Sirolimus (rapamycin) til standard kemoterapi til behandling af patienter med højrisiko akut myelogen leukæmi (AML). Kræftceller taget fra patienterne vil blive undersøgt i laboratoriet for at se, om rapamycin påvirker mTOR-vejen i cellerne, og om denne effekt er korreleret med, hvor godt patienterne reagerer på behandlingen.

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Nylige forbedringer i vores forståelse af leukæmibiologi har ført til introduktionen af ​​yderst effektive, molekylært målrettede terapier. Dette er eksemplificeret ved udviklingen af ​​BCR-ABL tyrosinkinasehæmmere såsom imatinib som monoterapi for kronisk myeloid leukæmi (CML) og i kombination med kemoterapi mod BCR-ABL+ akut lymfatisk leukæmi (ALL). Imatinibmesylat blokerer proteinet fremstillet af BCR-ABL-onkogenet.

PI3K (phosphatidylinositol 3-kinaser) signalering er afgørende for leukæmicelleoverlevelse og kan målrettes. Vækst- og overlevelsesstimulerende signaltransduktionsveje aktiveres unormalt og universelt i AML (akut myeloid leukæmi). Denne signalkaskade menes at bidrage til overlevelse og vækst i tumorceller via nedstrømseffekter på målproteiner AKT/Proteinkinase B og pattedyrmål for rapamycin (mTOR), et protein, der hjælper med at kontrollere flere cellefunktioner.

I AML har vi og andre vist, at PI3K-signalering er konstitutivt aktiveret i over 85% af primære prøver, og at den lille molekyle PI3K-hæmmer LY294002 er cytotoksisk in vitro for stort set alle testede prøver. Da LY294002 er dårligt egnet til udvikling af lægemidler, har vi koncentreret os om andre måder at hæmme signaltransduktion gennem denne vej. Pattedyrsmål for rapamycin (mTOR) dukkede op som et rimeligt mål på grund af tilgængeligheden af ​​klinisk tilgængelige, meget specifikke inhibitorer med gunstige sikkerhedsprofiler. Pattedyrsmål for rapamycin (mTOR) spiller en central, men kompleks rolle i kræftcellers metaboliske regulering og overlevelse. Denne serin/threoninkinase koordinerer adskillige vigtige cellulære funktioner, og dens aktivitet moduleres som reaktion på aminosyre, glucose, oxygen og ATP tilgængelighed såvel som ekstracellulær vækstfaktor ligering. Pattedyrmål for rapamycin (mTOR) aktivitet regulerer proteintranslation, næringsstof- og aminosyreoptagelse, mitokondriel respiration, glykolyse, cellestørrelsesregulering, cellecyklusindgang og -progression, ribosombiogenese og autofagi. Konstitutivt pattedyrsmål for rapamycin (mTOR) aktivering ses almindeligvis i cancerceller og menes at fremme overlevelse i omgivelserne af en lang række cellulære fornærmelser. Det er vigtigt, at mTOR-åbning kan forårsage kemoterapiresistens. Selvom regulering af mTOR-signalering i leukæmi sker gennem flere input, menes mTOR-aktivitet i AML primært at være reguleret af PI3K-signalering gennem AKT via agenten tumor suppressor tuberous sclerosis complex (TSC1& 2) og dets mål rheb GTPase.

Samlet set er pattedyrmålet for rapamycin mTOR et smart mål for molekylært målrettet terapi i AML på grund af dets betydning for vækst og overlevelse af AML-celler, dets nødvendighed for AML-celleoverlevelse i visse sammenhænge og dets sandsynlige rolle i kemoterapiresistens og tilbagefald .

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

36

Fase

  • Ikke anvendelig

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Forenede Stater
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Forenede Stater, 19104
        • University of Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Forenede Stater, 19107
        • Thomas Jefferson University

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

18 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Patienter skal have histologiske tegn på højrisiko akut myeloid leukæmi defineret som en af ​​følgende:

    1. Primær refraktær non-M3 AML (i) Resterende leukæmi efter mindst 2 tidligere kemoterapiforløb (Samme eller forskellige) (ii) Beviser for leukæmi efter en nadir knoglemarvsbiopsi viser ingen tegn på resterende leukæmi.
    2. Recidiverende non-M3 AML
    3. Enhver ikke-M3 AML-alder >60 uden tegn på gunstig karyotype (KUN stratum 2), defineret ved tilstedeværelse af t(8;21)(q22;q22) [AML1-ETO], inv16(p13;q22) eller t (16;16)(p13;q22) [CBF;MYH11] ved cytogenetik, FISH eller RT-PCR
    4. Sekundær AML (fra forudgående hæmatologisk malignitet eller efter terapi med stråling eller kemoterapi for en anden sygdom) uden tegn på gunstig karyotype (KUN stratum 2), defineret ved tilstedeværelsen af ​​t(8;21)(q22;q22) [AML1-ETO] , inv16(p13;q22), eller t(16;16)(p13;q22) [CBF;MYH11] ved cytogenetik, FISH eller RT-PCR
  • Alder > eller = 18
  • ECOG = 0 eller 1

Ekskluderingskriterier:

  • Forsøgspersoner med FAB M3 (t(15;17)(q22;q21)[PML-RAR]) er ikke kvalificerede

  • Emner, der tager følgende er ikke kvalificerede:

    • Carbamazepin (f.eks. Tegretol)
    • Rifabutin (f.eks. Mycobutin) eller
    • Rifampin (f.eks. Rifadin)
    • Rifapentin (f.eks. Priftin)
    • Perikon
    • Clarithromycin (f.eks. Biaxin)
    • Cyclosporin (f.eks. Neoral eller Sandimmun)
    • Diltiazem (f.eks. Cardizem)
    • Erythromycin (f.eks. Akne-Mycin, Ery-Tab)
    • Itraconazol (f.eks. Sporanox)
    • Ketoconazol (f.eks. Nizoral)
    • Telithromycin (f.eks. Ketek)
    • Verapamil (f.eks. Calan SR, Isoptin, Verelan)
    • Voriconazol (f.eks. VFEND)
    • Tacrolimus (f.eks. Prograf)
  • Forsøgspersoner, der tager fluconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol og ketoconazol inden for 72 timer efter studiestart, er ikke kvalificerede. Genoptagelse af fluconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, ketoconazol og diltiazem er tilladt 72 timer efter den sidste dosis sirolimus.
  • Forsøgspersoner må ikke få kemoterapimidler (undtagen Hydroxyurea). Intratekal methotrexat og cytarabin er tilladt
  • Forsøgspersoner må ikke få vækstfaktorer, undtagen erythropoietin

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Sirolimus og MEC
Sirolimus og MEC (mitoxantron, etoposid og cytarabin)
Medicin: Sirolimus
Sirolimus, gennem munden, vil blive givet som en startdosis på 12 mg efterfulgt af 8 daglige doser på 4 mg/dag.
Andre navne:
  • Rapamycin
Medicin: Mitoxantron
Mitoxantron 8mg/m2/dag IV
Andre navne:
  • Mitozantron
  • Novantrone
Medicin: Etoposid
100 mg/m2/dag IV
Andre navne:
  • VP-16
  • Etopophos
  • Etoposid fosfat
Medicin: Cytarabin
1000mg/m2/dag IV hver 24 timer i 5 dage
Andre navne:
  • Cytosar-U
  • Cytosin arabinosid
  • Depocyt
  • ara-C

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Sammenhæng mellem størrelsen af ​​mTOR-målhæmning efter behandling i leukæmi-blaster og klinisk respons hos patienter med højrisiko-AML behandlet med Sirolimus MEC
Tidsramme: Fra før- til efterbehandling

Procentvis ændring sammenlignet mellem svargrupper (responder vs nonresponder).

Dette resultatmål inkluderer kun patienter, der overlevede til resultatvurdering.
Fra før- til efterbehandling

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Komplet svar
Tidsramme: Inden for en uge efter genopretning af perifert tælling, men ikke senere end dag 42

Komplet svar er defineret som:

  • Perifert blodtal -Neutrofiltal >1 x 109/L.
  • Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L.
  • Reduceret hæmoglobinkoncentration eller hæmatokrit har ingen betydning for remissionsstatus.
  • Leukæmiske blaster må ikke være til stede i det perifere blod.
  • Cellulariteten af ​​knoglemarvsbiopsi skal være > 20 % med modning af alle cellelinjer med < 5 % blaster og ingen Auer-stave.
  • Ekstramedullær leukæmi, såsom CNS eller involvering af blødt væv, må ikke være til stede
Inden for en uge efter genopretning af perifert tælling, men ikke senere end dag 42
Fuldstændig respons i fravær af blodpladegendannelse
Tidsramme: Inden for en uge efter genopretning af perifert tælling, men ikke senere end dag 42

Fuldstændig respons i fravær af blodpladegenvinding er defineret som:

- Knoglemarv (<5 % blaster) med tilstrækkelig knoglemarvscellularitet, ingen tegn på cirkulerende blaster eller ekstramedullær sygdom og normalisering af perifere blodtal undtagen blodplader (antal neutrofile celler =1.000/µL)
Inden for en uge efter genopretning af perifert tælling, men ikke senere end dag 42
Delvis respons
Tidsramme: Inden for en uge efter genopretning af perifert tælling, men ikke senere end dag 42

Delvis respons er defineret som:

  • Kræver, at alle kriterierne for fuldstændig remission er opfyldt, bortset fra at knoglemarven kan indeholde ≥ 5 % blaster, men < 25 % blaster.
  • En marv med <5% sprængninger, der indeholder Auer-stænger, vil også blive betragtet som en PR
Inden for en uge efter genopretning af perifert tælling, men ikke senere end dag 42

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Sidney Kimmel Cancer Center at Thomas Jefferson University

Samarbejdspartnere

University of Pennsylvania

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Margaret Kasner, MD, Thomas Jefferson University

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Hjælpsomme links

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart

1. juli 2010

Primær færdiggørelse (Faktiske)

1. januar 2012

Studieafslutning (Faktiske)

1. februar 2016

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

17. august 2010

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

18. august 2010

Først opslået (Anslået)

19. august 2010

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

31. maj 2025

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

14. maj 2025

Sidst verificeret

1. maj 2025

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • 10D.21
  • 2009-42 (Anden identifikator: CCRRC)
  • JT 1520 (Anden identifikator: JeffTrial Number)

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Abonner