Pilotförsök med Sirolimus/MEC vid högrisk akut myelogen leukemi (AML)

De senaste förbättringarna i vår förståelse av leukemibiologi har lett till införandet av mycket effektiva, molekylärt riktade terapier. Detta exemplifieras av utvecklingen av BCR-ABL tyrosinkinashämmare såsom imatinib som monoterapi för kronisk myeloid leukemi (CML) och i kombination med kemoterapi för BCR-ABL+ akut lymfatisk leukemi (ALL). Imatinibmesylat blockerar proteinet som görs av BCR-ABL-onkogenen.

PI3K (fosfatidylinositol 3-kinaser)-signalering är avgörande för leukemicellers överlevnad och kan riktas mot. Tillväxt- och överlevnadsstimulerande signaltransduktionsvägar är onormalt och universellt aktiverade vid AML (akut myeloid leukemi). Denna signalkaskad tros bidra till överlevnad och tillväxt i tumörceller via nedströmseffekter på målproteinerna AKT/Proteinkinas B och däggdjursmålet för rapamycin (mTOR), ett protein som hjälper till att kontrollera flera cellfunktioner.

I AML har vi och andra visat att PI3K-signalering är konstitutivt aktiverad i över 85 % av primärproverna och att den småmolekylära PI3K-hämmaren LY294002 är cytotoxisk in vitro för praktiskt taget alla testade prover. Eftersom LY294002 är dåligt lämpad för läkemedelsutveckling, har vi koncentrerat oss på andra sätt att hämma signaltransduktion genom denna väg. Däggdjursmålet för rapamycin (mTOR) framträdde som ett rimligt mål på grund av tillgången på kliniskt tillgängliga, mycket specifika hämmare med gynnsamma säkerhetsprofiler. Däggdjursmålet för rapamycin (mTOR) spelar en central men komplex roll i cancercellers metaboliska reglering och överlevnad. Detta serin/treoninkinas koordinerar flera viktiga cellulära funktioner och dess aktivitet moduleras som svar på aminosyra-, glukos-, syre- och ATP-tillgänglighet såväl som extracellulär tillväxtfaktorligering. Däggdjursmål för rapamycin (mTOR)-aktivitet reglerar proteintranslation, närings- och aminosyraupptag, mitokondriell andning, glykolys, cellstorleksreglering, cellcykelinträde och -progression, ribosombiogenes och autofagi. Konstitutivt däggdjursmål för aktivering av rapamycin (mTOR) ses vanligen i cancerceller och tros främja överlevnad vid en mängd olika cellulära förolämpningar. Viktigt är att mTOR-öppning kan orsaka kemoterapiresistens. Även om reglering av mTOR-signalering vid leukemi sker genom flera ingångar, tros mTOR-aktivitet i AML primärt regleras av PI3K-signalering genom AKT via medlet tumörsuppressor tuberös skleroskomplex (TSC1& 2) och dess mål-rheb GTPase.

Sammantaget är däggdjursmålet för rapamycin mTOR ett smart mål för molekylärt riktad terapi vid AML på grund av dess betydelse för tillväxt och överlevnad av AML-celler, dess nödvändighet för AML-cellöverlevnad i vissa sammanhang och dess troliga roll i kemoterapiresistens och återfall. .