Pilotstudie mit Sirolimus/MEC bei akuter myeloischer Leukämie (AML) mit hohem Risiko

Jüngste Verbesserungen in unserem Verständnis der Leukämiebiologie haben zur Einführung hochwirksamer, molekular zielgerichteter Therapien geführt. Dies wird durch die Entwicklung von BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Imatinib als Monotherapie für chronische myeloische Leukämie (CML) und in Kombination mit Chemotherapie für BCR-ABL+ akute lymphoblastische Leukämie (ALL) veranschaulicht. Imatinibmesylat blockiert das vom BCR-ABL-Onkogen gebildete Protein.

Der PI3K-Signalweg (Phosphatidylinositol-3-Kinasen) ist entscheidend für das Überleben von Leukämiezellen und kann gezielt angegriffen werden. Wachstums- und überlebensstimulierende Signaltransduktionswege sind bei AML (akute myeloische Leukämie) abnormal und universell aktiviert. Es wird angenommen, dass diese Signalkaskade über nachgeschaltete Wirkungen auf die Zielproteine ​​AKT/Proteinkinase B und das Säugetier-Target von Rapamycin (mTOR), ein Protein, das hilft, mehrere Zellfunktionen zu kontrollieren, zum Überleben und Wachstum in Tumorzellen beiträgt.

Bei AML haben wir und andere gezeigt, dass die PI3K-Signalgebung in über 85 % der Primärproben konstitutiv aktiviert ist und dass der niedermolekulare PI3K-Inhibitor LY294002 in vitro für praktisch alle getesteten Proben zytotoxisch ist. Da LY294002 für die Arzneimittelentwicklung schlecht geeignet ist, haben wir uns auf andere Möglichkeiten zur Hemmung der Signalübertragung über diesen Weg konzentriert. Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) hat sich aufgrund der Verfügbarkeit klinisch verfügbarer, hochspezifischer Inhibitoren mit günstigen Sicherheitsprofilen als vernünftiges Ziel herausgestellt. Das Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) spielt eine zentrale, aber komplexe Rolle bei der Stoffwechselregulation und dem Überleben von Krebszellen. Diese Serin/Threonin-Kinase koordiniert mehrere wichtige Zellfunktionen und ihre Aktivität wird als Reaktion auf die Verfügbarkeit von Aminosäuren, Glucose, Sauerstoff und ATP sowie die Ligation von extrazellulären Wachstumsfaktoren moduliert. Die Aktivität von Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) reguliert die Proteintranslation, die Nährstoff- und Aminosäureaufnahme, die mitochondriale Atmung, die Glykolyse, die Regulierung der Zellgröße, den Zellzykluseintritt und -fortschritt, die Ribosomenbiogenese und die Autophagie. Das konstitutive Säugetier-Target der Rapamycin-Aktivierung (mTOR) wird häufig in Krebszellen beobachtet und soll das Überleben bei einer Vielzahl von zellulären Verletzungen fördern. Wichtig ist, dass das Öffnen von mTOR eine Chemotherapieresistenz verursachen kann. Obwohl die Regulation der mTOR-Signalübertragung bei Leukämie durch mehrere Eingaben erfolgt, wird angenommen, dass die mTOR-Aktivität bei AML hauptsächlich durch die PI3K-Signalübertragung durch AKT über den Tumorsuppressor-Tuberöse-Sklerose-Komplex (TSC1 & 2) und seine Ziel-Rheb-GTPase reguliert wird.

Zusammengenommen ist das Säugetier-Target von Rapamycin mTOR aufgrund seiner Bedeutung für das Wachstum und Überleben von AML-Zellen, seiner Notwendigkeit für das Überleben von AML-Zellen in bestimmten Zusammenhängen und seiner wahrscheinlichen Rolle bei der Chemotherapie-Resistenz und dem Rückfall ein intelligentes Ziel für eine molekular zielgerichtete Therapie bei AML .