Pilotní zkouška sirolimu/MEC u vysoce rizikové akutní myeloidní leukémie (AML)

Nedávná zlepšení v našem chápání biologie leukémie vedla k zavedení vysoce účinných, molekulárně cílených terapií. To je ilustrováno vývojem BCR-ABL tyrosinkinázových inhibitorů, jako je imatinib, jako monoterapie chronické myeloidní leukémie (CML) a v kombinaci s chemoterapií BCR-ABL+ akutní lymfoblastické leukémie (ALL). Imatinib mesylát blokuje protein vytvářený onkogenem BCR-ABL.

Signalizace PI3K (fosfatidylinositol 3-kinázy) je kritická pro přežití leukemických buněk a může být cílená. Dráhy přenosu signálu stimulující růst a přežití jsou abnormálně a univerzálně aktivovány u AML (akutní myeloidní leukémie). Předpokládá se, že tato signální kaskáda přispívá k přežití a růstu v nádorových buňkách prostřednictvím následných účinků na cílové proteiny AKT/Proteinkináza B a savčí cíl rapamycinu (mTOR), protein, který pomáhá řídit několik buněčných funkcí.

V AML jsme my a další ukázali, že signalizace PI3K je konstitutivně aktivována ve více než 85 % primárních vzorků a že inhibitor PI3K s malou molekulou LY294002 je cytotoxický in vitro pro prakticky všechny testované vzorky. Protože LY294002 je málo vhodný pro vývoj léčiv, soustředili jsme se na jiné způsoby, jak inhibovat přenos signálu touto cestou. Savčí cíl rapamycinu (mTOR) se ukázal jako rozumný cíl díky dostupnosti klinicky dostupných vysoce specifických inhibitorů s příznivým bezpečnostním profilem. Savčí cíl rapamycinu (mTOR) hraje ústřední, ale komplexní roli v metabolické regulaci a přežití rakovinných buněk. Tato serin/threonin kináza koordinuje několik důležitých buněčných funkcí a její aktivita je modulována v reakci na dostupnost aminokyselin, glukózy, kyslíku a ATP a také na ligaci extracelulárního růstového faktoru. Aktivita savčího cíle rapamycinu (mTOR) reguluje translaci proteinů, příjem živin a aminokyselin, mitochondriální dýchání, glykolýzu, regulaci velikosti buněk, vstup a progresi buněčného cyklu, biogenezi ribozomů a autofagii. Aktivace konstitutivního savčího cíle rapamycinu (mTOR) je běžně pozorována v rakovinných buňkách a předpokládá se, že podporuje přežití při široké škále buněčných poškození. Důležité je, že otevření mTOR může způsobit rezistenci na chemoterapii. Ačkoli k regulaci signalizace mTOR u leukémie dochází prostřednictvím několika vstupů, předpokládá se, že aktivita mTOR u AML je primárně regulována signalizací PI3K prostřednictvím AKT prostřednictvím komplexu tuberózní sklerózy supresoru tumoru (TSC1& 2) a jeho cílové rheb GTPázy.

Celkově vzato je savčí cíl rapamycinu mTOR chytrým cílem pro molekulárně cílenou terapii u AML kvůli jeho důležitosti pro růst a přežití buněk AML, jeho nezbytnosti pro přežití buněk AML v určitých kontextech a jeho pravděpodobné roli v rezistenci a relapsu chemoterapie. .