Badanie pilotażowe syrolimusu/MEC w ostrej białaczce szpikowej wysokiego ryzyka (AML)

Ostatnie postępy w naszym zrozumieniu biologii białaczki doprowadziły do ​​wprowadzenia wysoce skutecznych, ukierunkowanych molekularnie terapii. Przykładem jest opracowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL, takich jak imatynib, w monoterapii przewlekłej białaczki szpikowej (CML) oraz w połączeniu z chemioterapią ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) BCR-ABL+. Mesylan imatynibu blokuje białko wytwarzane przez onkogen BCR-ABL.

Sygnalizacja PI3K (3-kinazy fosfatydyloinozytolu) ma kluczowe znaczenie dla przeżycia komórek białaczki i może być ukierunkowana. Szlaki transdukcji sygnału stymulujące wzrost i przeżycie są nieprawidłowo i powszechnie aktywowane w AML (ostra białaczka szpikowa). Uważa się, że ta kaskada sygnału przyczynia się do przeżycia i wzrostu komórek nowotworowych poprzez dalszy wpływ na docelowe białka AKT/kinazę białkową B i ssaczy cel rapamycyny (mTOR), białko, które pomaga kontrolować kilka funkcji komórkowych.

W AML my i inni wykazaliśmy, że sygnalizacja PI3K jest konstytutywnie aktywowana w ponad 85% próbek pierwotnych i że małocząsteczkowy inhibitor PI3K LY294002 jest cytotoksyczny in vitro dla praktycznie wszystkich badanych próbek. Ponieważ LY294002 słabo nadaje się do opracowywania leków, skoncentrowaliśmy się na innych sposobach hamowania transdukcji sygnału przez ten szlak. Ssaczy cel rapamycyny (mTOR) okazał się rozsądnym celem ze względu na dostępność klinicznie dostępnych, wysoce specyficznych inhibitorów o korzystnych profilach bezpieczeństwa. Cel rapamycyny u ssaków (mTOR) odgrywa centralną, ale złożoną rolę w regulacji metabolizmu i przeżywalności komórek nowotworowych. Ta kinaza serynowo-treoninowa koordynuje kilka ważnych funkcji komórkowych, a jej aktywność jest modulowana w odpowiedzi na dostępność aminokwasów, glukozy, tlenu i ATP, jak również ligację zewnątrzkomórkowego czynnika wzrostu. Ssaczy cel rapamycyny (mTOR) reguluje translację białek, pobieranie składników odżywczych i aminokwasów, oddychanie mitochondrialne, glikolizę, regulację wielkości komórek, wejście i progresję cyklu komórkowego, biogenezę rybosomów i autofagię. Aktywacja konstytutywnego ssaczego celu rapamycyny (mTOR) jest powszechnie obserwowana w komórkach nowotworowych i uważa się, że promuje przeżycie w warunkach szerokiej gamy uszkodzeń komórkowych. Co ważne, otwarcie mTOR może powodować oporność na chemioterapię. Chociaż regulacja sygnalizacji mTOR w białaczce zachodzi przez kilka wejść, uważa się, że aktywność mTOR w AML jest głównie regulowana przez sygnalizację PI3K przez AKT za pośrednictwem czynnika supresorowego kompleksu stwardnienia guzowatego (TSC1 i 2) i jego docelowej GTPazy Rheb.

Podsumowując, ssaczy cel rapamycyny mTOR jest inteligentnym celem terapii ukierunkowanej molekularnie w AML ze względu na jego znaczenie dla wzrostu i przeżycia komórek AML, jego konieczność przeżycia komórek AML w pewnych kontekstach oraz jego prawdopodobną rolę w oporności na chemioterapię i nawrocie .