Sirolimuusin/MEC:n pilottikoe korkean riskin akuutissa myelooisessa leukemiassa (AML)

Viimeaikaiset parannukset leukemiabiologian ymmärryksessämme ovat johtaneet erittäin tehokkaiden, molekyylikohtaisesti kohdistettujen hoitojen käyttöönottoon. Tästä on esimerkkinä BCR-ABL-tyrosiinikinaasi-inhibiittoreiden, kuten imatinibin, kehittäminen monoterapiana krooniseen myelooiseen leukemiaan (CML) ja yhdessä kemoterapian kanssa BCR-ABL+ akuutin lymfoblastisen leukemian (ALL) hoitoon. Imatinibimesylaatti estää BCR-ABL-onkogeenin tuottaman proteiinin.

PI3K (fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasit) -signalointi on kriittinen leukemiasolujen selviytymiselle, ja se voidaan kohdistaa. Kasvua ja eloonjäämistä stimuloivat signaalinvälitysreitit aktivoituvat epänormaalisti ja yleisesti AML:ssä (Acute Myeloid Leukemia). Tämän signaalikaskadin uskotaan myötävaikuttavan kasvainsolujen selviytymiseen ja kasvuun vaikuttamalla alavirran kohdeproteiineihin AKT/proteiinikinaasi B:hen ja nisäkäskohteeseen rapamysiiniin (mTOR), joka on proteiini, joka auttaa hallitsemaan useita solutoimintoja.

AML:ssa me ja muut olemme osoittaneet, että PI3K-signalointi aktivoituu konstitutiivisesti yli 85 %:ssa primäärinäytteistä ja että pienimolekyylinen PI3K-estäjä LY294002 on sytotoksinen in vitro käytännössä kaikille testatuille näytteille. Koska LY294002 soveltuu huonosti lääkekehitykseen, olemme keskittyneet muihin tapoihin estää signaalin transduktio tämän reitin kautta. Rapamysiinin (mTOR) nisäkäskohde nousi kohtuulliseksi kohteeksi kliinisesti saatavilla olevien, erittäin spesifisten estäjien, joilla on suotuisat turvallisuusprofiilit, saatavuus. Rapamysiinin (mTOR) nisäkäskohteella on keskeinen mutta monimutkainen rooli syöpäsolujen aineenvaihdunnan säätelyssä ja selviytymisessä. Tämä seriini/treoniinikinaasi koordinoi useita tärkeitä solutoimintoja ja sen aktiivisuutta moduloidaan vasteena aminohappojen, glukoosin, hapen ja ATP:n saatavuudelle sekä solunulkoisen kasvutekijän ligaatiolle. Rapamysiinin (mTOR) aktiivisuuden nisäkäskohde säätelee proteiinien translaatiota, ravinteiden ja aminohappojen ottoa, mitokondriohengitystä, glykolyysiä, solukoon säätelyä, solusyklin sisäänpääsyä ja etenemistä, ribosomien biogeneesiä ja autofagiaa. Rapamysiinin (mTOR) aktivoitumisen konstitutiivinen nisäkäskohde nähdään yleisesti syöpäsoluissa, ja sen uskotaan edistävän selviytymistä useiden solujen loukkausten yhteydessä. Tärkeää on, että mTOR:n avaaminen voi aiheuttaa kemoterapiaresistenssin. Vaikka mTOR-signaloinnin säätely leukemiassa tapahtuu useiden syötteiden kautta, AML:n mTOR-aktiivisuuden uskotaan ensisijaisesti säätelevän PI3K-signalointia AKT:n kautta tuumorisuppressorin tuberkuloosikompleksin (TSC1 & 2) ja sen kohteena olevan rheb-GTPaasin kautta.

Kaiken kaikkiaan rapamysiini mTOR:n nisäkäskohde on älykäs kohde AML:n molekyylikohtaiseen hoitoon, koska se on tärkeä AML-solujen kasvulle ja eloonjäämiselle, se on välttämätön AML-solujen selviytymiselle tietyissä yhteyksissä ja sen todennäköinen rooli kemoterapiaresistenssin ja uusiutumisen kannalta. .