Essai pilote du sirolimus/MEC dans la leucémie myéloïde aiguë (LMA) à haut risque

Des améliorations récentes dans notre compréhension de la biologie de la leucémie ont conduit à l'introduction de thérapies hautement efficaces et moléculairement ciblées. Ceci est illustré par le développement d'inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL tels que l'imatinib en monothérapie pour la leucémie myéloïde chronique (LMC) et en association avec une chimiothérapie pour la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) BCR-ABL+. Le mésylate d'imatinib bloque la protéine fabriquée par l'oncogène BCR-ABL.

La signalisation PI3K (phosphatidylinositol 3-kinases) est essentielle à la survie des cellules leucémiques et peut être ciblée. Les voies de transduction du signal stimulant la croissance et la survie sont anormalement et universellement activées dans la LAM (leucémie myéloïde aiguë). On pense que cette cascade de signaux contribue à la survie et à la croissance des cellules tumorales via des effets en aval sur les protéines cibles AKT / protéine kinase B et la cible mammifère de la rapamycine (mTOR), une protéine qui aide à contrôler plusieurs fonctions cellulaires.

Dans la LAM, nous et d'autres avons montré que la signalisation PI3K est activée de manière constitutive dans plus de 85 % des échantillons primaires et que la petite molécule inhibitrice PI3K LY294002 est cytotoxique in vitro pour pratiquement tous les échantillons testés. Comme LY294002 est mal adapté au développement de médicaments, nous nous sommes concentrés sur d'autres moyens d'inhiber la transduction du signal par cette voie. La cible mammifère de la rapamycine (mTOR) est apparue comme une cible raisonnable en raison de la disponibilité d'inhibiteurs hautement spécifiques cliniquement disponibles avec des profils de sécurité favorables. La cible mammifère de la rapamycine (mTOR) joue un rôle central mais complexe dans la régulation métabolique et la survie des cellules cancéreuses. Cette sérine/thréonine kinase coordonne plusieurs fonctions cellulaires importantes et son activité est modulée en réponse à la disponibilité des acides aminés, du glucose, de l'oxygène et de l'ATP ainsi qu'à la ligature du facteur de croissance extracellulaire. La cible mammifère de l'activité de la rapamycine (mTOR) régule la traduction des protéines, l'absorption des nutriments et des acides aminés, la respiration mitochondriale, la glycolyse, la régulation de la taille des cellules, l'entrée et la progression du cycle cellulaire, la biogenèse des ribosomes et l'autophagie. La cible constitutive de mammifère de l'activation de la rapamycine (mTOR) est couramment observée dans les cellules cancéreuses et on pense qu'elle favorise la survie dans le cadre d'une grande variété d'agressions cellulaires. Il est important de noter que l'ouverture de mTOR peut entraîner une résistance à la chimiothérapie. Bien que la régulation de la signalisation mTOR dans la leucémie se fasse par plusieurs entrées, on pense que l'activité mTOR dans la LAM est principalement régulée par la signalisation PI3K via AKT via le complexe agent suppresseur de tumeur de la sclérose tubéreuse (TSC1 & 2) et sa cible rheb GTPase.

Dans l'ensemble, la cible mammifère de la rapamycine mTOR est une cible intelligente pour la thérapie ciblée moléculaire dans la LMA en raison de son importance dans la croissance et la survie des cellules de la LMA, de sa nécessité pour la survie des cellules de la LMA dans certains contextes et de son rôle probable dans la résistance à la chimiothérapie et la rechute. .