Pilotforsøk med Sirolimus/MEC i høyrisiko akutt myelogen leukemi (AML)

Nylige forbedringer i vår forståelse av leukemibiologi har ført til introduksjonen av svært effektive, molekylært målrettede terapier. Dette eksemplifiseres ved utviklingen av BCR-ABL tyrosinkinasehemmere som imatinib som monoterapi for kronisk myeloid leukemi (CML) og i kombinasjon med kjemoterapi for BCR-ABL+ akutt lymfatisk leukemi (ALL). Imatinibmesylat blokkerer proteinet laget av BCR-ABL-onkogenet.

PI3K-signalering (fosfatidylinositol 3-kinaser) er avgjørende for overlevelse av leukemiceller og kan målrettes. Vekst- og overlevelsesstimulerende signaltransduksjonsveier aktiveres unormalt og universelt ved AML (akutt myeloid leukemi). Denne signalkaskaden antas å bidra til overlevelse og vekst i tumorceller via nedstrømseffekter på målproteiner AKT/proteinkinase B og pattedyrmål for rapamycin (mTOR), et protein som hjelper til med å kontrollere flere cellefunksjoner.

I AML har vi og andre vist at PI3K-signalering er konstitutivt aktivert i over 85 % av primærprøvene og at den småmolekylære PI3K-hemmeren LY294002 er cytotoksisk in vitro for praktisk talt alle testede prøver. Siden LY294002 er dårlig egnet for medikamentutvikling, har vi konsentrert oss om andre måter å hemme signaloverføring gjennom denne veien. Pattedyrmål for rapamycin (mTOR) dukket opp som et rimelig mål på grunn av tilgjengeligheten av klinisk tilgjengelige, svært spesifikke inhibitorer med gunstige sikkerhetsprofiler. Pattedyrmålet for rapamycin (mTOR) spiller en sentral, men kompleks rolle i kreftcellenes metabolske regulering og overlevelse. Denne serin/treoninkinasen koordinerer flere viktige cellulære funksjoner og dens aktivitet moduleres som respons på aminosyre, glukose, oksygen og ATP-tilgjengelighet så vel som ekstracellulær vekstfaktorligering. Pattedyrmål for rapamycin (mTOR)-aktivitet regulerer proteintranslasjon, nærings- og aminosyreopptak, mitokondriell respirasjon, glykolyse, cellestørrelsesregulering, cellesyklusinngang og -progresjon, ribosombiogenese og autofagi. Konstitutivt pattedyrmål for aktivering av rapamycin (mTOR) er ofte sett i kreftceller og antas å fremme overlevelse i omgivelser med en rekke cellulære fornærmelser. Viktigere, mTOR-åpning kan forårsake kjemoterapiresistens. Selv om regulering av mTOR-signalering i leukemi skjer gjennom flere innganger, antas mTOR-aktivitet i AML primært å være regulert av PI3K-signalering gjennom AKT via agenten tumor suppressor tuberous sclerosis complex (TSC1& 2) og dens mål rheb GTPase.

Samlet sett er pattedyrmålet for rapamycin mTOR et smart mål for molekylært målrettet terapi i AML på grunn av dets betydning for vekst og overlevelse av AML-celler, dets nødvendighet for AML-celleoverlevelse i visse sammenhenger, og dets sannsynlige rolle i kjemoterapiresistens og tilbakefall. .