Teste Piloto de Sirolimus/MEC em Leucemia Mielóide Aguda (LMA) de Alto Risco

Aperfeiçoamentos recentes em nossa compreensão da biologia da leucemia levaram à introdução de terapias direcionadas molecularmente altamente eficazes. Isso é exemplificado pelo desenvolvimento de inibidores de tirosina quinase BCR-ABL, como o imatinibe, como monoterapia para leucemia mielóide crônica (LMC) e em combinação com quimioterapia para leucemia linfoblástica aguda (ALL) BCR-ABL+. O mesilato de imatinibe bloqueia a proteína produzida pelo oncogene BCR-ABL.

A sinalização de PI3K (fosfatidilinositol 3-quinases) é crítica para a sobrevivência das células leucêmicas e pode ser direcionada. As vias de transdução de sinais que estimulam o crescimento e a sobrevivência são anormalmente e universalmente ativadas na LMA (Leucemia Mielóide Aguda). Acredita-se que essa cascata de sinal contribua para a sobrevivência e o crescimento das células tumorais por meio de efeitos a jusante sobre as proteínas-alvo AKT/Proteína quinase B e o alvo mamífero da rapamicina (mTOR), uma proteína que ajuda a controlar várias funções celulares.

Na AML, nós e outros mostramos que a sinalização de PI3K é constitutivamente ativada em mais de 85% das amostras primárias e que o inibidor de PI3K de molécula pequena LY294002 é citotóxico in vitro para praticamente todas as amostras testadas. Como o LY294002 é pouco adequado para o desenvolvimento de medicamentos, nos concentramos em outras maneiras de inibir a transdução de sinal por meio dessa via. O alvo mamífero da rapamicina (mTOR) emergiu como um alvo razoável devido à disponibilidade de inibidores altamente específicos clinicamente disponíveis com perfis de segurança favoráveis. O alvo mamífero da rapamicina (mTOR) desempenha um papel central, mas complexo, na regulação metabólica e na sobrevivência das células cancerígenas. Essa serina/treonina quinase coordena várias funções celulares importantes e sua atividade é modulada em resposta à disponibilidade de aminoácidos, glicose, oxigênio e ATP, bem como à ligação do fator de crescimento extracelular. A atividade do alvo mamífero da rapamicina (mTOR) regula a tradução de proteínas, absorção de nutrientes e aminoácidos, respiração mitocondrial, glicólise, regulação do tamanho celular, entrada e progressão do ciclo celular, biogênese ribossomal e autofagia. A ativação do alvo constitutivo de mamífero da rapamicina (mTOR) é comumente vista em células cancerígenas e acredita-se que promova a sobrevivência no cenário de uma ampla variedade de insultos celulares. É importante ressaltar que a abertura do mTOR pode causar resistência à quimioterapia. Embora a regulação da sinalização mTOR na leucemia ocorra por meio de várias entradas, acredita-se que a atividade mTOR na AML seja regulada principalmente pela sinalização PI3K por meio de AKT por meio do complexo agente supressor de tumor da esclerose tuberosa (TSC1 e 2) e seu alvo rheb GTPase.

Tomados em conjunto, o alvo mamífero da rapamicina mTOR é um alvo inteligente para terapia alvo molecular em AML devido à sua importância no crescimento e sobrevivência de células AML, sua necessidade para a sobrevivência de células AML em certos contextos e seu provável papel na resistência à quimioterapia e recaída .