Ensayo piloto de sirolimus/MEC en leucemia mielógena aguda (LMA) de alto riesgo

Las mejoras recientes en nuestra comprensión de la biología de la leucemia han llevado a la introducción de terapias dirigidas molecularmente altamente efectivas. Esto se ejemplifica con el desarrollo de inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL como imatinib como monoterapia para la leucemia mieloide crónica (LMC) y en combinación con quimioterapia para la leucemia linfoblástica aguda (LLA) BCR-ABL+. El mesilato de imatinib bloquea la proteína producida por el oncogén BCR-ABL.

La señalización de PI3K (fosfatidilinositol 3-quinasas) es fundamental para la supervivencia de las células leucémicas y puede ser un objetivo. Las vías de transducción de señales que estimulan el crecimiento y la supervivencia se activan de manera anormal y universal en la LMA (leucemia mieloide aguda). Se cree que esta cascada de señales contribuye a la supervivencia y el crecimiento de las células tumorales a través de efectos posteriores sobre las proteínas diana AKT/proteína quinasa B y la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR), una proteína que ayuda a controlar varias funciones celulares.

En AML, nosotros y otros hemos demostrado que la señalización de PI3K se activa constitutivamente en más del 85 % de las muestras primarias y que el inhibidor de PI3K de molécula pequeña LY294002 es citotóxico in vitro para prácticamente todas las muestras analizadas. Como LY294002 no es adecuado para el desarrollo de fármacos, nos hemos concentrado en otras formas de inhibir la transducción de señales a través de esta vía. El objetivo de rapamicina en mamíferos (mTOR) surgió como un objetivo razonable debido a la disponibilidad de inhibidores altamente específicos clínicamente disponibles con perfiles de seguridad favorables. El objetivo de rapamicina en mamíferos (mTOR) desempeña un papel central pero complejo en la regulación metabólica y la supervivencia de las células cancerosas. Esta serina/treonina quinasa coordina varias funciones celulares importantes y su actividad se modula en respuesta a la disponibilidad de aminoácidos, glucosa, oxígeno y ATP, así como a la ligadura del factor de crecimiento extracelular. La actividad de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) regula la traducción de proteínas, la absorción de nutrientes y aminoácidos, la respiración mitocondrial, la glucólisis, la regulación del tamaño celular, la entrada y progresión del ciclo celular, la biogénesis de los ribosomas y la autofagia. La activación de la diana constitutiva de la rapamicina en mamíferos (mTOR) se observa comúnmente en las células cancerosas y se cree que promueve la supervivencia en el contexto de una amplia variedad de agresiones celulares. Es importante destacar que la apertura de mTOR puede causar resistencia a la quimioterapia. Aunque la regulación de la señalización de mTOR en la leucemia ocurre a través de varias entradas, se cree que la actividad de mTOR en la AML está regulada principalmente por la señalización de PI3K a través de AKT a través del complejo de esclerosis tuberosa agente supresor de tumores (TSC1 y 2) y su objetivo rheb GTPasa.

En conjunto, el objetivo de la rapamicina mTOR en mamíferos es un objetivo inteligente para la terapia dirigida molecularmente en la AML debido a su importancia en el crecimiento y la supervivencia de las células de AML, su necesidad para la supervivencia de las células de AML en ciertos contextos y su probable papel en la resistencia a la quimioterapia y la recaída. .