Пилотное исследование сиролимуса/MEC при остром миелогенном лейкозе высокого риска (ОМЛ)

Недавние улучшения в нашем понимании биологии лейкемии привели к внедрению высокоэффективных молекулярно-направленных методов лечения. Примером этого является разработка ингибиторов тирозинкиназы BCR-ABL, таких как иматиниб, в качестве монотерапии хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) и в сочетании с химиотерапией острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) BCR-ABL+. Мезилат иматиниба блокирует белок, вырабатываемый онкогеном BCR-ABL.

Передача сигналов PI3K (фосфатидилинозитол-3-киназы) имеет решающее значение для выживания лейкозных клеток и может быть направлена. Пути передачи сигнала, стимулирующие рост и выживание, аномально и повсеместно активируются при ОМЛ (острый миелоидный лейкоз). Считается, что этот сигнальный каскад способствует выживанию и росту опухолевых клеток посредством последующего воздействия на белки-мишени AKT/протеинкиназы B и белок-мишень рапамицина млекопитающих (mTOR), который помогает контролировать несколько клеточных функций.

При ОМЛ мы и другие показали, что передача сигналов PI3K постоянно активируется более чем в 85% первичных образцов и что низкомолекулярный ингибитор PI3K LY294002 цитотоксичен in vitro практически для всех протестированных образцов. Поскольку LY294002 плохо подходит для разработки лекарств, мы сосредоточились на других способах ингибирования передачи сигнала по этому пути. Мишень рапамицина на млекопитающих (mTOR) стала разумной мишенью из-за наличия клинически доступных высокоспецифичных ингибиторов с благоприятными профилями безопасности. Рапамицин-мишень млекопитающих (mTOR) играет центральную, но сложную роль в метаболической регуляции и выживании раковых клеток. Эта серин/треонинкиназа координирует несколько важных клеточных функций, и ее активность модулируется в ответ на доступность аминокислот, глюкозы, кислорода и АТФ, а также лигирование внеклеточного фактора роста. Млекопитающие-мишени активности рапамицина (mTOR) регулируют трансляцию белков, поглощение питательных веществ и аминокислот, митохондриальное дыхание, гликолиз, регуляцию размера клеток, начало и развитие клеточного цикла, биогенез рибосом и аутофагию. Конститутивная мишень активации рапамицина (mTOR) у млекопитающих обычно наблюдается в раковых клетках и, как полагают, способствует выживанию в условиях широкого спектра клеточных повреждений. Важно отметить, что открытие mTOR может вызвать резистентность к химиотерапии. Хотя регуляция передачи сигналов mTOR при лейкемии происходит через несколько входов, считается, что активность mTOR при ОМЛ в первую очередь регулируется передачей сигналов PI3K через AKT через комплекс туберозного склероза агента-супрессора опухоли (TSC1 и 2) и его мишень rheb GTPase.

В совокупности мишень рапамицина mTOR у млекопитающих является подходящей мишенью для молекулярно-таргетной терапии ОМЛ из-за его важности для роста и выживания клеток ОМЛ, его необходимости для выживания клеток ОМЛ в определенных условиях и его вероятной роли в резистентности к химиотерапии и рецидивах. .