菌状息肉症における低線量 (12 Gy) TSEBT + ボリノスタットと低線量 TSEBT 単独療法

ボリノスタットはヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 (HDAC) であり、菌状息肉症 (MF) の治療薬として FDA に承認されており、前臨床試験で放射線増感剤としての活性を示しています。 さまざまな細胞株 [多形性膠芽腫 (GBM)、非小細胞肺がん (NSCLC)、黒色腫] の治療により、ボリノスタットによる前処理が放射線による死滅に有意な影響を与えることが示されました。 この効果は、抗増殖性増殖阻害および放射線被ばく後の DNA 修復への影響を含む可能性のある複数のメカニズムの二次的なものであると考えられています。 ボリノスタットなどのヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、KU67、KU86、H2AX、Rad50 などの一本鎖および二本鎖 DNA 修復タンパク質の発現を調節することにより、放射線増感剤として作用する可能性があります。 これらの DNA 修復タンパク質は、放射線による損傷を修復する酵素です。 これらの DNA 修復酵素の減少は、感作の重要なメカニズムであると考えられています。 非相同末端結合経路に関与するいくつかの重要なタンパク質のダウンレギュレーションは、G2/M チェックポイント遮断を生成すると考えられています。 ボリノスタットはまた、「オープンクロマチン」構造を引き起こし、DNA への放射線損傷の影響を増大させる可能性があります。 これは、長期の H2AX リン酸化と H2AX 病巣形成があるという発見によって例示されます。 H2AX病巣のこの延長を生み出すメカニズムは、損傷に寄与し、したがって放射線の効果を殺すと考えられています.

ボリノスタットのピボタル第 2 相試験では、全体で約 30% の奏効率が報告されました。 進行までの期間の中央値は、全体で 4.9 か月、MF ステージ IIB 以上のレスポンダーでは 9.8 か月でした。 ヒストンおよび非ヒストンタンパク質の過剰アセチル化により、ボリノスタットは、細胞周期の停止、アポトーシスの誘導、活性酸素種の生成、細胞分化、血管新生阻害など、いくつかのメカニズムを介して抗腫瘍活性を発揮すると考えられています。 重要なことに、いくつかの異なるヒト腫瘍細胞株の放射線感受性を高めるボリノスタットの可能性について、多くの前臨床研究が報告されています。 ボリノスタットとTSEBTの組み合わせを調査する臨床試験の合理性は、以前のインビトロ研究で示唆された潜在的な相乗効果の潜在的なメカニズムからだけでなく、重複しない毒性に由来する一般的な治療上の利点によるものです.

組織学的に確認された骨盤内胃腸がんの研究参加者を対象に緩和的骨盤放射線照射（3 Gy 分割で 30 Gy を 2 週間かけて）とボリノスタットを組み合わせた第 1 相線量漸増試験の最近の結果。 16 人の参加者が、漸増するボリノスタット用量 (毎日 100 mg、200 mg、300 mg、および 400 mg) のコホートに登録されました。 最も一般的な有害事象はグレード 1 および 2 であり、その中で疲労および胃腸の事象が最も一般的でした。 グレード 3 の有害事象には、疲労 (n = 5)、低ナトリウム血症 (n = 1)、低カリウム血症 (n = 1)、ざ瘡様発疹 (n = 1) が含まれていました。 これらのうち、治療に関連するグレード 3 の事象 [すなわち、用量制限毒性 (DLT)] は、ボリノスタット 300 mg の毎日の用量で 6 人の参加者のうち 1 人 (疲労および食欲不振) で観察され、400 mg の毎日の用量で 6 人の参加者のうち 2 人で観察されました。 その結果、緩和放射線療法と組み合わせたボリノスタットの最大耐量は、1 日 300 mg と決定されました。 この研究は、ボリノスタットを短期緩和放射線療法と安全に組み合わせることができると結論付けました。 併用試験で観察された有害事象は、添付文書に記載されているボリノスタットの毒性プロファイルと重複していることに注意する必要があります。

TSEBT の標準コースに失敗した患者の逸話的な経験は関連しており、ここで説明されています。 この患者の皮膚病変は、彼の TSEBT コースの後半に向かって進行していたため、ボリノスタットが開始され、最後の 2 週間で TSEBT と重複しました。 患者は、皮膚反応を悪化させることなく組み合わせによく耐え、彼の皮膚病変は完全に消えました. 1 年間の追跡調査で、彼の皮膚はまだ完全に寛解しています。 別の患者は、ロミデプシン、別の (HDAC) 阻害剤、および低用量 (12 Gy) TSEBT の組み合わせを受けました。 彼の皮膚病変はロミデプシン単独で安定していたが、TSEBT の追加後に CR が得られた。

前臨床、初期の臨床データおよび逸話的な経験に基づいて、TSEBT と組み合わせたボリノスタットは安全に投与でき、MF の参加者に許容されると予想されます。 さらに、第 1-2 相臨床試験の認められた限界内で、この研究は、MF の参加者における TSEBT と組み合わせたボリノスタットの抗腫瘍活性の評価を提供し、したがって、放射線増強の可能性を評価することを可能にするボリノスタット。

この研究は、TSEBT 12 Gy 単独と TSEBT 12 Gy + ボリノスタットの有効性を調査する多施設第 1-2 相無作為化 2 群試験です。 この研究で 12 Gy が選択されたのは、迅速な減量剤として効果的であり (レトロスペクティブ研究と進行中の臨床試験で全体の応答率がほぼ 100% である)、3 週間にわたって便利に投与できるためです。 30 Gy 未満の TSEBT 線量に関連する臨床的 CR 率の低下のため、12 Gy の TSEBT とボリノスタットを併用すると、完全奏効 (CR) 率が大幅に高くなり、進行までの時間 (TTP) が長くなり、質が向上することが提案されています。 TSEBT 12 Gy 単独と比較した場合の寿命。 レトロスペクティブ研究と進行中の 12 Gy TSEBT 試験での予備的経験に基づいて、12 Gy は臨床的に意味のある結果を達成するのに十分な線量であり、ボリノスタットはその臨床的有効性を高める一方で、放射線関連の毒性を最小限に抑えることができると仮定されています。治療期間。

参加者は、次のように MF ステージによって階層化されます。

• ステージ IB: ~10% の皮膚病変、最大 1000/mm3 のクローン + 血液中のセザリー細胞。
• ステージ IIA: 最大 10% の皮膚病変、血液中の最大 1000/mm3 クローン以上のセザリー細胞、および臨床的に異常な末梢リンパ節。
• ステージ IIB: 直径 1 cm の腫瘍が 1 つ以上あり、血液中に最大 1000/mm3 のクローン + セザリー細胞があり、臨床的に異常な末梢リンパ節があります。
• ステージ IIIB: 皮膚の紅斑が体表面積の 80% を超え、血中に最大 1000/mm3 クローン以上のセザリー細胞および臨床的に異常な末梢リンパ節を伴う。

病期分類の詳細については、参考文献を参照してください: Olsen E, et al. 血。 2007;110:1713-1722。 PMID: 17540844