TSEBT a basso dosaggio (12 Gy) + Vorinostat rispetto alla monoterapia con TSEBT a basso dosaggio nella micosi fungoide

Vorinostat è un inibitore dell'istone deacetilasi (HDAC) approvato dalla FDA per il trattamento della micosi fungoide (MF) e ha mostrato attività come sensibilizzante alle radiazioni negli studi preclinici. Il trattamento di varie linee cellulari [glioblastoma multiforme (GBM), carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), melanoma] ha dimostrato che il pretrattamento con vorinostat ha avuto un effetto significativo sull'uccisione da radiazioni. Si ritiene che questo effetto sia secondario a molteplici meccanismi che possono comportare l'inibizione della crescita antiproliferativa e gli effetti sulla riparazione del DNA dopo l'esposizione alle radiazioni. Un inibitore dell'istone deacetilasi come il vorinostat può agire come radiosensibilizzante modulando l'espressione di proteine ​​di riparazione del DNA a singolo e doppio filamento come KU67, KU86, H2AX e Rad50. Queste proteine ​​​​di riparazione del DNA sono enzimi che riparano i danni indotti dalle radiazioni. Si ritiene che la diminuzione di questi enzimi di riparazione del DNA sia il meccanismo chiave della sensibilizzazione. Si ritiene che la down-regolazione di diverse proteine ​​chiave coinvolte nel percorso di giunzione delle estremità non omologhe generi un blocco del checkpoint G2/M. Vorinostat può anche causare una struttura di "cromatina aperta" aumentando l'effetto del danno da radiazioni al DNA. Ciò è esemplificato dalla scoperta che vi è una prolungata fosforilazione di H2AX e formazione di fuochi H2AX. Si ritiene che il meccanismo che produce questo prolungamento dei fuochi H2AX contribuisca al danno e quindi all'effetto letale della radiazione.

Nello studio cardine di fase 2 di vorinostat, è stato riportato un tasso di risposta complessivo di quasi il 30%. Il tempo mediano alla progressione è stato complessivamente di 4,9 mesi e di 9,8 mesi per i pazienti con risposta MF in stadio IIB o superiore. Attraverso l'iperacetilazione delle proteine ​​istoniche e non istoniche, si ritiene che vorinostat eserciti la sua attività antitumorale attraverso diversi meccanismi, tra cui l'arresto del ciclo cellulare, l'induzione dell'apoptosi, la generazione di specie reattive dell'ossigeno, la differenziazione cellulare e l'inibizione dell'angiogenesi. È importante sottolineare che una serie di studi preclinici hanno riportato sul potenziale di vorinostat di migliorare la radiosensibilità di diverse linee cellulari tumorali umane. Il razionale per la sperimentazione clinica che indaga sulla combinazione di vorinostat e TSEBT non deriva solo dal loro meccanismo sottostante per la potenziale sinergia come suggerito da precedenti studi in vitro, ma anche dal vantaggio terapeutico generale derivato dalle loro tossicità non sovrapposte.

Risultati recenti di uno studio di dose-escalation di fase 1 che combina radiazioni pelviche palliative (30 Gy in frazioni da 3 Gy in 2 settimane) e vorinostat in partecipanti allo studio con carcinoma gastrointestinale intrapelvico confermato istologicamente. Sedici partecipanti sono stati arruolati in coorti di dose crescente di vorinostat (100 mg, 200 mg, 300 mg e 400 mg al giorno). Gli eventi avversi più comuni sono stati di grado 1 e 2, tra cui la fatica e gli eventi gastrointestinali erano i più comuni. Gli eventi avversi di grado 3 includevano affaticamento (n = 5), iponatriemia (n = 1), ipokaliemia (n = 1) e rash acneiforme (n = 1). Di questi, eventi di grado 3 correlati al trattamento [ossia, tossicità limitanti la dose (DLT)] sono stati osservati in 1 su 6 partecipanti alla dose giornaliera di vorinostat 300 mg (affaticamento e anoressia) e in 2 su 6 partecipanti alla dose giornaliera di 400 mg. Di conseguenza, la dose massima tollerata di vorinostat in combinazione con la radioterapia palliativa è stata determinata in 300 mg al giorno. Lo studio ha concluso che vorinostat può essere tranquillamente combinato con la radioterapia palliativa a breve termine. Va notato che gli eventi avversi osservati nello studio di combinazione si sovrappongono al profilo di tossicità di vorinostat elencato nel foglietto illustrativo.

L'esperienza aneddotica in un paziente che stava fallendo il corso standard di TSEBT è rilevante ed è descritta qui. Le lesioni cutanee di questo paziente stavano progredendo verso la seconda metà del suo corso di TSEBT, quindi, vorinostat è stato avviato e si è sovrapposto a TSEBT nelle ultime 2 settimane. Il paziente ha tollerato bene la combinazione senza alcun peggioramento delle reazioni cutanee e le sue lesioni cutanee sono scomparse completamente. Dopo un anno di follow-up, la sua pelle è ancora in completa remissione. Un altro paziente ha ricevuto una combinazione di romidepsina, un altro inibitore (HDAC) e TSEBT a basso dosaggio (12 Gy). Aveva CR dopo l'aggiunta di TSEBT, mentre le sue lesioni cutanee erano stabili con la sola romidepsina.

Sulla base dei dati preclinici e clinici iniziali e dell'esperienza aneddotica, si prevede che vorinostat in combinazione con TSEBT possa essere somministrato in modo sicuro e sarà tollerato nei partecipanti con MF. Inoltre, entro i limiti riconosciuti di uno studio clinico di fase 1-2, questo studio può fornire una valutazione dell'attività antitumorale di vorinostat in combinazione con TSEBT nei partecipanti con MF e quindi consentirci di valutare il potenziale di potenziamento delle radiazioni di vorinostat.

Questo studio è un percorso multicentrico di fase 1-2, randomizzato, a 2 bracci che esplora l'efficacia di TSEBT 12 Gy da solo rispetto a TSEBT 12 Gy + vorinostat. 12 Gy è stato selezionato per questo studio perché è efficace come agente di debulking rapido (con tassi di risposta complessivi vicini al 100% nello studio retrospettivo e nella sperimentazione clinica in corso) e può essere somministrato comodamente nell'arco di 3 settimane. A causa dei ridotti tassi clinici di CR associati a dosi di TSEBT < 30 Gy, si propone che la combinazione di TSEBT 12 Gy con vorinostat porti a tassi di risposta completa (CR) significativamente più elevati, tempi di progressione (TTP) più lunghi e migliore qualità di vita rispetto al solo TSEBT 12 Gy. Sulla base dello studio retrospettivo e dell'esperienza preliminare nello studio TSEBT a 12 Gy in corso, si ipotizza che 12 Gy sia una dose adeguata per ottenere risultati clinicamente significativi e che il vorinostat possa migliorare la sua efficacia clinica riducendo al minimo le tossicità associate alle radiazioni a causa della riduzione durata del trattamento.

I partecipanti sono stratificati per stadio MF come segue.

• Stadio IB: coinvolgimento cutaneo ~10%, con fino a 1000/mm3 clone+ cellule Sezary nel sangue.
• Stadio IIA: fino al 10% di interessamento cutaneo, con fino a 1000/mm3 clone+ cellule Sezary nel sangue e linfonodi periferici clinicamente anormali.
• Stadio IIB: uno o più tumori di 1 cm di diametro, con fino a 1000/mm3 clone+ cellule Sezary nel sangue e linfonodi periferici clinicamente anormali.
• Stadio IIIB: eritema cutaneo >80% della superficie corporea, con fino a 1000/mm3 clone+ cellule Sezary nel sangue e linfonodi periferici clinicamente anormali.

Per informazioni dettagliate sulla stadiazione, vedere Riferimenti: Olsen E, et al. Sangue. 2007;110:1713-1722. PMID: 17540844