Низкие дозы (12 Гр) ЦЭБТ + вориностат по сравнению с монотерапией низкими дозами ЦЭБТ при грибовидном микозе

Вориностат представляет собой ингибитор гистондеацетилазы (HDAC), который одобрен FDA для лечения грибовидного микоза (MF) и показал активность в качестве сенсибилизатора излучения в доклинических исследованиях. Лечение различных клеточных линий [мультиформная глиобластома (GBM), немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), меланома] показало, что предварительная обработка вориностатом оказывает значительное влияние на радиационное уничтожение. Считается, что этот эффект является вторичным по отношению к множеству механизмов, которые могут включать ингибирование антипролиферативного роста и влияние на репарацию ДНК после воздействия радиации. Ингибитор гистоновой деацетилазы, такой как вориностат, может действовать как радиосенсибилизатор, модулируя экспрессию белков репарации одноцепочечной и двухцепочечной ДНК, таких как KU67, KU86, H2AX и Rad50. Эти белки восстановления ДНК представляют собой ферменты, которые восстанавливают радиационно-индуцированные повреждения. Снижение количества этих ферментов репарации ДНК считается ключевым механизмом сенсибилизации. Понижающая регуляция нескольких ключевых белков, участвующих в пути негомологичного соединения концов, как полагают, приводит к блокаде контрольных точек G2/M. Вориностат может также вызывать структуру «открытого хроматина», усиливая эффект радиационного повреждения ДНК. Примером этого служит обнаружение пролонгированного фосфорилирования H2AX и образования очагов H2AX. Считается, что механизм, вызывающий это удлинение фокусов H2AX, способствует повреждению и, таким образом, убийственному эффекту излучения.

В базовом испытании вориностата фазы 2 сообщалось, что общая частота ответа составила почти 30%. Среднее время до прогрессирования составило 4,9 месяца в целом и 9,8 месяца для ответивших на MF стадии IIB или выше. Считается, что за счет гиперацетилирования как гистоновых, так и негистоновых белков вориностат проявляет свою противоопухолевую активность посредством нескольких механизмов, включая остановку клеточного цикла, индукцию апоптоза, образование активных форм кислорода, дифференцировку клеток и ингибирование ангиогенеза. Важно отметить, что в ряде доклинических исследований сообщалось о способности вориностата повышать радиочувствительность нескольких различных линий опухолевых клеток человека. Целесообразность клинических испытаний комбинации вориностата и TSEBT исходит не только из лежащего в их основе механизма потенциального синергизма, как было предложено в предыдущих исследованиях in vitro, но также из-за общего терапевтического преимущества, обусловленного их неперекрывающейся токсичностью.

Недавние результаты исследования фазы 1 с повышением дозы, сочетающего паллиативное облучение таза (30 Гр фракциями по 3 Гр в течение 2 недель) и вориностат у участников исследования с гистологически подтвержденной внутритазовой карциномой желудочно-кишечного тракта. Шестнадцать участников были включены в когорты с возрастающей дозой вориностата (100 мг, 200 мг, 300 мг и 400 мг ежедневно). Наиболее частыми нежелательными явлениями были 1-я и 2-я степень, среди которых наиболее часто встречались утомляемость и желудочно-кишечные явления. Нежелательные явления 3 степени включали утомляемость (n = 5), гипонатриемию (n = 1), гипокалиемию (n = 1) и угревую сыпь (n = 1). Из них явления 3-й степени, связанные с лечением [т. е. токсичность, ограничивающая дозу (DLT)], наблюдались у 1 из 6 участников, принимавших вориностат в дозе 300 мг в день (усталость и анорексия), и у 2 из 6 участников, принимавших в дозе 400 мг в день. В результате максимальная переносимая доза вориностата в сочетании с паллиативной лучевой терапией составила 300 мг в сутки. Исследование пришло к выводу, что вориностат можно безопасно сочетать с краткосрочной паллиативной лучевой терапией. Следует отметить, что нежелательные явления, наблюдаемые в комбинированном испытании, совпадают с профилем токсичности вориностата, указанным на листке-вкладыше.

Неподтвержденный опыт пациента, у которого стандартный курс TSEBT был неудачным, имеет значение и описан здесь. Кожные поражения этого пациента прогрессировали во второй половине его курса TSEBT, таким образом, вориностат был начат и совмещен с TSEBT в течение последних 2 недель. Пациент хорошо перенес комбинацию без каких-либо ухудшений кожных реакций, и его кожные поражения полностью исчезли. Через год наблюдения его кожа все еще находится в полной ремиссии. Другой пациент получил комбинацию ромидепсина, другого ингибитора (HDAC) и низких доз (12 Гр) TSEBT. У него была CR после добавления TSEBT, в то время как его кожные поражения были стабильными при применении только ромидепсина.

Основываясь на доклинических, ранних клинических данных и неподтвержденном опыте, предполагается, что вориностат в сочетании с TSEBT можно безопасно вводить и он будет переноситься участниками с MF. Кроме того, в рамках общепризнанных ограничений фазы 1-2 клинического исследования это исследование может обеспечить оценку противоопухолевой активности вориностата в сочетании с TSEBT у участников с MF и, таким образом, позволить нам оценить радиационно-усиливающий потенциал вориностат.

Это исследование представляет собой многоцентровое рандомизированное 2-х групповое исследование фазы 1-2, в котором изучается эффективность только TSEBT 12 Гр по сравнению с TSEBT 12 Гр + вориностат. Для этого исследования была выбрана доза 12 Гр, поскольку она эффективна в качестве агента для быстрого уменьшения объема (с общей частотой ответа около 100% в ретроспективном исследовании и продолжающемся клиническом испытании) и может быть удобно введена в течение 3 недель. Из-за снижения клинической частоты полного ответа, связанного с дозами TSEBT <30 Гр, предполагается, что сочетание TSEBT 12 Гр с вориностатом приведет к значительно более высоким показателям полного ответа (CR), более длительному времени до прогрессирования (TTP) и улучшению качества. жизни по сравнению с одной ЦЭБТ 12 Гр. Основываясь на ретроспективном исследовании и предварительном опыте продолжающегося исследования TSEBT с дозой 12 Гр, предполагается, что доза 12 Гр является адекватной для достижения клинически значимых результатов и что вориностат может повышать свою клиническую эффективность при минимизации радиационной токсичности из-за укороченного периода действия. продолжительность лечения.

Участники распределяются по стадиям МФ следующим образом.

• Стадия IB: поражение кожи ~10 %, до 1000/мм3 клеток клон+сезари в крови.
• Стадия IIA: поражение кожи до 10 %, до 1000/мм3 клон+клеток Sezary в крови и клинически аномальные периферические лимфатические узлы.
• Стадия IIB: одна или несколько опухолей диаметром 1 см, до 1000/мм3 клеток клона+ Сезари в крови и клинически аномальные периферические лимфатические узлы.
• Стадия IIIB: эритема кожи >80 % площади поверхности тела, до 1000/мм3 клон+клеток Sezary в крови и клинически аномальные периферические лимфатические узлы.

Для получения подробной информации об этапах см. Ссылки: Olsen E, et al. Кровь. 2007; 110:1713-1722. PMID: 17540844