蕈样肉芽肿中低剂量 (12 Gy) TSEBT+伏立诺他与低剂量 TSEBT 单一疗法的对比

伏立诺他是一种组蛋白脱乙酰酶抑制剂 (HDAC)，经 FDA 批准可用于治疗蕈样肉芽肿 (MF)，并在临床前研究中显示出作为放射增敏剂的活性。 各种细胞系[多形性胶质母细胞瘤 (GBM)、非小细胞肺癌 (NSCLC)、黑色素瘤] 的治疗表明，伏立诺他预处理对辐射杀伤具有显着影响。 这种效应被认为是继发于多种机制，这些机制可能涉及抗增殖生长抑制和暴露于辐射后对 DNA 修复的影响。 组蛋白脱乙酰酶抑制剂（如伏立诺他）可通过调节单链和双链 DNA 修复蛋白（如 KU67、KU86、H2AX 和 Rad50）的表达来充当放射增敏剂。 这些 DNA 修复蛋白是修复辐射引起的损伤的酶。 这些 DNA 修复酶的减少被认为是致敏的关键机制。 参与非同源末端连接通路的几种关键蛋白的下调被认为会产生 G2/M 检查点阻断。 伏立诺他还可能导致“开放染色质”结构，增加辐射对 DNA 的损伤影响。 H2AX 磷酸化和 H2AX 病灶形成时间延长的发现证明了这一点。 产生这种 H2AX 病灶延长的机制被认为有助于损伤，从而导致辐射的杀伤作用。

在 vorinostat 的关键 2 期试验中，报告的总体缓解率接近 30%。 总体进展的中位时间为 4.9 个月，MF IIB 期或更高反应者为 9.8 个月。 通过组蛋白和非组蛋白的高度乙酰化，伏立诺他被认为通过多种机制发挥其抗肿瘤活性，包括细胞周期停滞、细胞凋亡诱导、活性氧物质生成、细胞分化和血管生成抑制。 重要的是，许多临床前研究报告了伏立诺他增强几种不同人类肿瘤细胞系放射敏感性的潜力。 研究伏立诺他和 TSEBT 组合的临床试验的合理性不仅来自它们潜在协同作用的潜在机制，如之前的体外研究所暗示的，而且还由于它们的非重叠毒性带来的一般治疗优势。

1 期剂量递增试验的最新结果结合了姑息性盆腔放疗（30 Gy，3 Gy 分次超过 2 周）和伏立诺他，用于经组织学证实的盆腔内胃肠道癌研究参与者。 16 名参与者被纳入逐渐增加伏立诺他剂量（每天 100 毫克、200 毫克、300 毫克和 400 毫克）的队列中。 最常见的不良事件为 1 级和 2 级，其中疲劳和胃肠道事件最常见。 3 级不良事件包括疲劳 (n = 5)、低钠血症 (n = 1)、低钾血症 (n = 1) 和痤疮样皮疹 (n = 1)。 其中，每天 300 mg 伏立诺他的 6 名参与者中有 1 名（疲劳和厌食）和每天 400 mg 剂量的 6 名参与者中有 2 名观察到治疗相关的 3 级事件 [即，剂量限制性毒性 (DLT)]。 因此，伏立诺他联合姑息性放疗的最大耐受剂量被确定为每天 300 毫克。 该研究得出结论，伏立诺他可以安全地与短期姑息性放疗联合使用。 应该注意的是，联合试验中观察到的不良事件与包装说明书中列出的伏立诺他的毒性特征重叠。

TSEBT 标准疗程失败的患者的轶事经验是相关的，在此进行描述。 该患者的皮肤病变正在向其 TSEBT 疗程的后半段发展，因此，在过去 2 周内开始使用伏立诺他并与 TSEBT 重叠。 患者对该组合耐受良好，没有任何恶化的皮肤反应，他的皮肤损伤完全清除。 在一年的随访中，他的皮肤仍处于完全缓解状态。 另一名患者接受了另一种 (HDAC) 抑制剂罗米地辛和低剂量 (12 Gy) TSEBT 的联合治疗。 在加入 TSEBT 后他获得了 CR，而他的皮肤损伤在单独使用 romidepsin 时稳定。

根据临床前、早期临床数据和轶事经验，预计伏立诺他联合 TSEBT 可以安全地给药，并且在 MF 参与者中是可以耐受的。 此外，在公认的 1-2 期临床试验限度内，该研究可以评估伏立诺他联合 TSEBT 在 MF 参与者中的抗肿瘤活性，从而使我们能够评估辐射增强潜力伏立诺他。

本研究是一项多中心 1-2 期、随机、2 臂试验，探索单独 TSEBT 12 Gy 与 TSEBT 12 Gy + 伏立诺他的疗效。 本研究选择 12 Gy 是因为它作为一种快速减瘤剂是有效的（在回顾性研究和正在进行的临床试验中总体反应率接近 100%）并且可以在 3 周内方便地给药。 由于与 TSEBT 剂量 < 30 Gy 相关的临床 CR 率降低，建议将 TSEBT 12 Gy 与伏立诺他联合使用将导致显着更高的完全缓解 (CR) 率、更长的进展时间 (TTP) 和更高的质量与单独 TSEBT 12 Gy 相比的寿命。 根据正在进行的 12 Gy TSEBT 试验的回顾性研究和初步经验，假设 12 Gy 是达到具有临床意义的结果的足够剂量，并且伏立诺他可以提高其临床疗效，同时将由于缩短的辐射相关毒性降至最低治疗持续时间。

参与者按 MF 阶段分层如下。

• IB 期：约 10% 的皮肤受累，血液中有高达 1000/mm3 克隆+ Sezary 细胞。
• IIA 期：高达 10% 的皮肤受累，血液中有高达 1000/mm3 克隆+ Sezary 细胞和临床异常的外周淋巴结。
• IIB 期：一个或多个直径为 1 cm 的肿瘤，血液中有高达 1000/mm3 的克隆+ Sezary 细胞和临床异常的外周淋巴结。
• IIIB 期：皮肤红斑 > 80 % 体表面积，血液中克隆 + Sezary 细胞高达 1000/mm3，外周淋巴结临床异常。

有关详细的分期信息，请参阅参考资料：Olsen E 等。 血。 2007；110：1713-1722。 PMID：17540844