TSEBT à faible dose (12 Gy) + vorinostat versus monothérapie TSEBT à faible dose dans le mycosis fongoïde

Le vorinostat est un inhibiteur de l'histone désacétylase (HDAC) approuvé par la FDA pour le traitement du mycosis fongoïde (MF) et a montré une activité en tant que sensibilisateur aux rayonnements dans les études précliniques. Le traitement de diverses lignées cellulaires [glioblastome multiforme (GBM), cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), mélanome] a montré qu'un prétraitement au vorinostat avait un effet significatif sur la destruction par rayonnement. On pense que cet effet est secondaire à de multiples mécanismes pouvant impliquer une inhibition de la croissance antiproliférative et des effets sur la réparation de l'ADN après une exposition aux radiations. Un inhibiteur d'histone désacétylase tel que le vorinostat peut agir comme un radiosensibilisateur en modulant l'expression de protéines de réparation d'ADN simple et double brin telles que KU67, KU86, H2AX et Rad50. Ces protéines de réparation de l'ADN sont des enzymes qui réparent les dommages radio-induits. On pense que la diminution de ces enzymes de réparation de l'ADN est le mécanisme clé de la sensibilisation. On pense que la régulation à la baisse de plusieurs protéines clés impliquées dans la voie de jonction des extrémités non homologues génère un blocage du point de contrôle G2 / M. Le vorinostat peut également provoquer une structure de "chromatine ouverte" augmentant l'effet des dommages causés par les radiations à l'ADN. Ceci est illustré par la découverte qu'il existe une phosphorylation prolongée de H2AX et la formation de foyers H2AX. On pense que le mécanisme produisant cette prolongation des foyers H2AX contribue aux dommages et donc à l'effet destructeur du rayonnement.

Dans l'essai pivot de phase 2 du vorinostat, un taux de réponse global de près de 30 % a été rapporté. Le délai médian jusqu'à la progression était de 4,9 mois dans l'ensemble et de 9,8 mois pour les répondeurs de stade IIB ou supérieur du MF. Grâce à l'hyperacétylation des protéines histones et non histones, le vorinostat exerce son activité antitumorale via plusieurs mécanismes, notamment l'arrêt du cycle cellulaire, l'induction de l'apoptose, la génération d'espèces réactives de l'oxygène, la différenciation cellulaire et l'inhibition de l'angiogenèse. Il est important de noter qu'un certain nombre d'études précliniques ont rapporté le potentiel du vorinostat à améliorer la radiosensibilité de plusieurs lignées cellulaires tumorales humaines différentes. La justification d'un essai clinique portant sur l'association du vorinostat et de la TSEBT ne vient pas seulement de leur mécanisme sous-jacent de synergie potentielle, comme suggéré par des études in vitro antérieures, mais également de l'avantage thérapeutique général dérivé de leurs toxicités sans chevauchement.

Résultats récents d'un essai de phase 1 à doses croissantes combinant une radiothérapie pelvienne palliative (30 Gy en fractions de 3 Gy sur 2 semaines) et du vorinostat chez des participants à l'étude atteints d'un carcinome gastro-intestinal intrapelvien confirmé histologiquement. Seize participants ont été inscrits dans des cohortes de doses croissantes de vorinostat (100 mg, 200 mg, 300 mg et 400 mg par jour). Les événements indésirables les plus fréquents étaient de grade 1 et 2, parmi lesquels la fatigue et les événements gastro-intestinaux étaient les plus fréquents. Les événements indésirables de grade 3 comprenaient la fatigue (n = 5), l'hyponatrémie (n = 1), l'hypokaliémie (n = 1) et l'éruption acnéiforme (n = 1). Parmi ceux-ci, des événements de grade 3 liés au traitement [c'est-à-dire des toxicités limitant la dose (DLT)] ont été observés chez 1 des 6 participants au vorinostat 300 mg par jour (fatigue et anorexie) et chez 2 des 6 participants à la dose quotidienne de 400 mg. En conséquence, la dose maximale tolérée de vorinostat en association avec la radiothérapie palliative a été déterminée à 300 mg par jour. L'étude a conclu que le vorinostat peut être associé en toute sécurité à une radiothérapie palliative à court terme. Il convient de noter que les événements indésirables observés dans l'essai d'association chevauchent le profil de toxicité du vorinostat indiqué dans la notice.

L'expérience anecdotique chez un patient qui échouait au cours standard de TSEBT est pertinente et est décrite ici. Les lésions cutanées de ce patient progressaient vers la seconde moitié de son cours de TSEBT, ainsi, le vorinostat a été initié et chevauché avec le TSEBT au cours des 2 dernières semaines. Le patient a bien toléré l'association sans aggravation des réactions cutanées et ses lésions cutanées ont complètement disparu. A un an de recul, sa peau est toujours en rémission complète. Un autre patient a reçu une combinaison de romidepsine, un autre inhibiteur (HDAC) et de TSEBT à faible dose (12 Gy). Il a eu une RC après l'ajout de TSEBT, alors que ses lésions cutanées étaient stables sous romidepsine seule.

Sur la base des données précliniques et cliniques précoces et de l'expérience anecdotique, il est prévu que le vorinostat en association avec la TSEBT puisse être administré en toute sécurité et soit toléré chez les participants atteints de MF. De plus, dans les limites reconnues d'un essai clinique de phase 1-2, cette étude peut fournir une évaluation de l'activité anti-tumorale du vorinostat en association avec la TSEBT chez les participants atteints de MF et ainsi nous permettre d'évaluer le potentiel d'amélioration des rayonnements de vorinostat.

Cette étude est une étude multicentrique de phase 1-2, randomisée, à 2 bras explorant l'efficacité de la TSEBT 12 Gy seule par rapport à la TSEBT 12 Gy + vorinostat. 12 Gy a été sélectionné pour cette étude car il est efficace en tant qu'agent de réduction rapide (avec des taux de réponse globaux de près de 100 % dans l'étude rétrospective et l'essai clinique en cours) et peut être administré facilement sur 3 semaines. En raison de la diminution des taux de RC cliniques associés aux doses de TSEBT < 30 Gy, il est proposé que la combinaison de TSEBT 12 Gy avec le vorinostat entraînera des taux de réponse complète (RC) significativement plus élevés, un temps de progression (TTP) plus long et une qualité améliorée. de vie par rapport à la TSEBT 12 Gy seule. Sur la base de l'étude rétrospective et de l'expérience préliminaire de l'essai TSEBT 12 Gy en cours, on émet l'hypothèse que 12 Gy est une dose adéquate pour obtenir des résultats cliniquement significatifs et que le vorinostat peut améliorer son efficacité clinique tout en minimisant les toxicités associées aux rayonnements en raison du raccourcissement durée du traitement.

Les participants sont stratifiés par stade MF comme suit.

• Stade IB : ~10 % d'atteinte cutanée, avec jusqu'à 1 000/mm3 de cellules clones+ de Sézary dans le sang.
• Stade IIA : jusqu'à 10 % d'atteinte cutanée, avec jusqu'à 1 000/mm3 de cellules clones+ de Sézary dans le sang et des ganglions lymphatiques périphériques cliniquement anormaux.
• Stade IIB : une ou plusieurs tumeurs de 1 cm de diamètre, avec jusqu'à 1 000/mm3 de cellules clones+ de Sézary dans le sang et des ganglions lymphatiques périphériques cliniquement anormaux.
• Stade IIIB : érythème cutané > 80 % de la surface corporelle, avec jusqu'à 1 000/mm3 de cellules clones+ de Sézary dans le sang et des ganglions lymphatiques périphériques cliniquement anormaux.

Pour des informations détaillées sur la mise en scène, voir Références : Olsen E, et al. Sang. 2007;110:1713-1722. PMID : 17540844