Monoterapie TSEBT s nízkou dávkou (12 Gy) TSEBT + Vorinostat versus monoterapie TSEBT s nízkou dávkou u Mycosis Fungoides

Vorinostat je inhibitor histondeacetylázy (HDAC), který je schválen FDA pro léčbu mycosis fungoides (MF) a v preklinických studiích prokázal aktivitu jako radiační senzibilizátor. Léčba různých buněčných linií [glioblastoma multiforme (GBM), nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC), melanom] prokázala, že předléčení vorinostatem mělo významný účinek na zabití zářením. Předpokládá se, že tento účinek je sekundární k mnoha mechanismům, které mohou zahrnovat antiproliferativní inhibici růstu a účinky na opravu DNA po vystavení záření. Inhibitor histondeacetylázy, jako je vorinostat, může působit jako radiosenzitizér modulací exprese jednovláknových a dvouvláknových opravných proteinů DNA, jako jsou KU67, KU86, H2AX a Rad50. Tyto DNA opravné proteiny jsou enzymy, které opravují poškození způsobené zářením. Pokles těchto DNA opravných enzymů je považován za klíčový mechanismus senzibilizace. Předpokládá se, že down-regulace několika klíčových proteinů zapojených do nehomologické dráhy spojování konců vytváří blokádu kontrolního bodu G2/M. Vorinostat může také způsobit "otevřenou chromatinovou" strukturu zvyšující účinek radiačního poškození DNA. To je doloženo zjištěním, že dochází k prodloužené fosforylaci H2AX a tvorbě ložisek H2AX. Předpokládá se, že mechanismus produkující toto prodloužení ložisek H2AX přispívá k poškození, a tím i zabíjení účinku záření.

V klíčové studii fáze 2 s vorinostatem byla hlášena celková míra odpovědi téměř 30 %. Medián doby do progrese byl celkově 4,9 měsíce a 9,8 měsíce u pacientů s MF stadia IIB nebo vyšší. Prostřednictvím hyperacetylace jak histonových, tak nehistonových proteinů se má za to, že vorinostat uplatňuje svou protinádorovou aktivitu prostřednictvím několika mechanismů, včetně zastavení buněčného cyklu, indukce apoptózy, tvorby reaktivních forem kyslíku, buněčné diferenciace a inhibice angiogeneze. Důležité je, že řada předklinických studií uvádí potenciál vorinostatu zvýšit radiosenzitivitu několika různých lidských nádorových buněčných linií. Důvod pro klinickou studii zkoumající kombinaci vorinostatu a TSEBT nepochází pouze z jejich základního mechanismu potenciální synergie, jak naznačovaly předchozí studie in vitro, ale také z důvodu obecné terapeutické výhody odvozené z jejich nepřekrývajících se toxicit.

Nedávné výsledky studie fáze 1 s eskalací dávky kombinující paliativní ozáření pánve (30 Gy ve 3 Gy frakcích po dobu 2 týdnů) a vorinostat u účastníků studie s histologicky potvrzeným intrapelvickým gastrointestinálním karcinomem. Šestnáct účastníků bylo zařazeno do kohort s eskalující dávkou vorinostatu (100 mg, 200 mg, 300 mg a 400 mg denně). Nejčastější nežádoucí účinky byly 1. a 2. stupně, mezi nimiž byly nejčastější únava a gastrointestinální příhody. Nežádoucí účinky 3. stupně zahrnovaly únavu (n = 5), hyponatrémii (n = 1), hypokalémii (n = 1) a akneiformní vyrážku (n = 1). Z těchto příhod stupně 3 související s léčbou [tj. toxicity omezující dávku (DLT)] byly pozorovány u 1 ze 6 účastníků užívajících vorinostat 300 mg denně (únava a anorexie) au 2 ze 6 účastníků při denní dávce 400 mg. V důsledku toho byla maximální tolerovaná dávka vorinostatu v kombinaci s paliativní radioterapií stanovena na 300 mg denně. Studie dospěla k závěru, že vorinostat lze bezpečně kombinovat s krátkodobou paliativní radioterapií. Je třeba poznamenat, že nežádoucí účinky pozorované v kombinované studii se překrývají s profilem toxicity vorinostatu uvedeným v příbalovém letáku.

Neoficiální zkušenost u pacienta, u kterého selhal standardní průběh TSEBT, je relevantní a je popsána zde. Kožní léze tohoto pacienta progredovaly do druhé poloviny jeho průběhu TSEBT, proto byl zahájen vorinostat a v posledních 2 týdnech se překrýval s TSEBT. Pacient kombinaci dobře snášel bez zhoršení kožních reakcí a jeho kožní léze zcela vymizely. Po ročním sledování je jeho kůže stále v úplné remisi. Jiný pacient dostával kombinaci romidepsinu, jiného (HDAC) inhibitoru a nízké dávky (12 Gy) TSEBT. Měl CR po přidání TSEBT, zatímco jeho kožní léze byly stabilní na samotném romidepsinu.

Na základě předklinických, časných klinických údajů a neoficiálních zkušeností se očekává, že vorinostat v kombinaci s TSEBT může být podáván bezpečně a bude tolerován u účastníků s MF. Kromě toho, v rámci uznávaných limitů klinické studie fáze 1-2, může tato studie poskytnout hodnocení protinádorové aktivity vorinostatu v kombinaci s TSEBT u účastníků s MF, a tak nám umožní vyhodnotit radiační potenciál vorinostat.

Tato studie je multicentrická fáze 1-2, randomizovaná, dvouramenná stezka zkoumající účinnost samotného TSEBT 12 Gy vs. TSEBT 12 Gy + vorinostat. Pro tuto studii bylo vybráno 12 Gy, protože je účinné jako činidlo pro rychlé odstranění objemu (s celkovou mírou odpovědi téměř 100 % v retrospektivní studii a probíhající klinické studii) a lze jej pohodlně podávat po dobu 3 týdnů. Vzhledem ke snížené míře klinické CR spojené s dávkami TSEBT < 30 Gy se navrhuje, že kombinace TSEBT 12 Gy s vorinostatem povede k významně vyššímu počtu kompletní odpovědi (CR), delší době do progrese (TTP) a lepší kvalitě života ve srovnání se samotným TSEBT 12 Gy. Na základě retrospektivní studie a předběžných zkušeností z probíhající studie 12 Gy TSEBT se předpokládá, že 12 Gy je adekvátní dávka k dosažení klinicky významných výsledků a že vorinostat může zvýšit svou klinickou účinnost a zároveň minimalizovat toxicitu spojenou s radiací v důsledku zkrácení trvání léčby.

Účastníci jsou stratifikováni podle fáze MF následovně.

• Fáze IB: ~10 % postižení kůže, až 1000/mm3 klon+ Sezary buněk v krvi.
• Stádium IIA: Až 10 % postižení kůže, až 1000/mm3 klon+ Sezary buněk v krvi a klinicky abnormální periferní lymfatické uzliny.
• Stádium IIB: Jeden nebo více nádorů o průměru 1 cm s až 1000/mm3 klon+ Sezary buněk v krvi a klinicky abnormálními periferními lymfatickými uzlinami.
• Stádium IIIB: Kožní erytém > 80 % plochy povrchu těla, až 1000/mm3 klon+ Sezary buněk v krvi a klinicky abnormální periferní lymfatické uzliny.

Podrobné informace o stagingu viz Reference: Olsen E, et al. Krev. 2007;110:1713-1722. PMID: 17540844