Lavdose (12 Gy) TSEBT+Vorinostat versus lavdose TSEBT monoterapi ved Mycosis Fungoides

Vorinostat er en histondeacetylasehemmer (HDAC) som er FDA-godkjent for behandling av mycosis fungoides (MF), og har vist aktivitet som strålingssensibilisator i prekliniske studier. Behandling av ulike cellelinjer [glioblastoma multiforme (GBM), ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), melanom] har vist at forbehandling med vorinostat hadde en signifikant effekt på strålingsdrap. Denne effekten antas å være sekundær til flere mekanismer som kan involvere antiproliferativ vekstinhibering og effekter på DNA-reparasjon etter eksponering for stråling. En histondeacetylasehemmer som vorinostat kan fungere som en radiosensibilisator ved å modulere uttrykket av enkelt- og dobbelttrådede DNA-reparasjonsproteiner som KU67, KU86, H2AX og Rad50. Disse DNA-reparasjonsproteinene er enzymer som reparerer strålingsindusert skade. Nedgangen i disse DNA-reparasjonsenzymene antas å være nøkkelmekanismen for sensibilisering. Nedregulering av flere nøkkelproteiner involvert i den ikke-homologe endeforbindelsesveien antas å generere en G2/M-sjekkpunktblokade. Vorinostat kan også forårsake en "åpen kromatin"-struktur som øker effekten av strålingsskade på DNA. Dette eksemplifiseres av funnet at det er en forlenget H2AX-fosforylering og H2AX-focidannelse. Mekanismen som produserer denne forlengelsen av H2AX foci antas å bidra til skaden og dermed drepe effekten av strålingen.

I den pivotale fase 2-studien med vorinostat ble det rapportert en total responsrate på nesten 30 %. Median tid til progresjon var 4,9 måneder totalt, og 9,8 måneder for MF stadium IIB eller høyere respondere. Gjennom hyperacetylering av både histon- og ikke-histonproteiner, oppleves vorinostat å utøve sin antitumoraktivitet via flere mekanismer, inkludert cellesyklusstans, induksjon av apoptose, generering av reaktive oksygenarter, celledifferensiering og angiogenesehemming. Det er viktig at en rekke prekliniske studier har rapportert om potensialet til vorinostat for å øke radiosensitiviteten til flere forskjellige humane tumorcellelinjer. Begrunnelsen for kliniske studier som undersøker kombinasjonen av vorinostat og TSEBT kommer ikke bare fra deres underliggende mekanisme for potensiell synergi som antydet av tidligere in vitro-studier, men også på grunn av generell terapeutisk fordel avledet fra deres ikke-overlappende toksisitet.

Nylige resultater fra en fase 1 dose-eskaleringsstudie som kombinerer palliativ bekkenstråling (30 Gy i 3 Gy fraksjoner over 2 uker) og vorinostat i studiedeltakere med histologisk bekreftet intrapelvis gastrointestinal karsinom. Seksten deltakere ble registrert i kohorter med eskalerende vorinostatdose (100 mg, 200 mg, 300 mg og 400 mg daglig). De vanligste bivirkningene var grad 1 og 2, blant disse var tretthet og gastrointestinale hendelser mest vanlige. Grad 3 bivirkninger inkluderte fatigue (n = 5), hyponatremi (n = 1), hypokalemi (n = 1) og akneiformt utslett (n = 1). Av disse ble behandlingsrelaterte grad 3-hendelser [dvs. dosebegrensende toksisitet (DLT)] observert hos 1 av 6 deltakere ved 300 mg vorinostat daglig (tretthet og anoreksi), og hos 2 av 6 deltakere ved 400 mg daglig dose. Som et resultat ble den maksimalt tolererte dosen av vorinostat i kombinasjon med palliativ strålebehandling bestemt til å være 300 mg daglig. Studien konkluderte med at vorinostat trygt kan kombineres med kortvarig palliativ strålebehandling. Det skal bemerkes at bivirkningene observert i kombinasjonsstudien overlapper med toksisitetsprofilen til vorinostat oppført i pakningsvedlegget.

Anekdotisk erfaring hos en pasient som sviktet standardforløp av TSEBT er relevant og er beskrevet her. Denne pasientens hudlesjoner utviklet seg mot siste halvdel av TSEBT-kuren, og vorinostat ble derfor initiert og overlappet med TSEBT i løpet av de siste 2 ukene. Pasienten tolererte kombinasjonen godt uten noen forverrede hudreaksjoner og hudlesjonene forsvant fullstendig. Etter ett års oppfølging er huden hans fortsatt i fullstendig remisjon. En annen pasient fikk en kombinasjon av romidepsin, en annen (HDAC) hemmer og lavdose (12 Gy) TSEBT. Han hadde CR etter tillegg av TSEBT, mens hudlesjonene hans var stabile på romidepsin alene.

Basert på prekliniske, tidlige kliniske data og anekdotisk erfaring, er det forventet at vorinostat i kombinasjon med TSEBT kan administreres trygt og vil bli tolerert hos deltakere med MF. I tillegg, innenfor de anerkjente grensene for en fase 1-2 klinisk studie, kan denne studien gi en vurdering av antitumoraktiviteten til vorinostat i kombinasjon med TSEBT hos deltakere med MF og dermed tillate oss å evaluere det strålingsforbedrende potensialet til vorinostat.

Denne studien er en multisenter fase 1-2, randomisert, 2-arms løype som utforsker effekten av TSEBT 12 Gy alene vs TSEBT 12 Gy + vorinostat. 12 Gy ble valgt for denne studien fordi den er effektiv som et hurtig debulkingmiddel (med en total responsrate på nesten 100 % i den retrospektive studien og pågående kliniske utprøving) og kan administreres praktisk over 3 uker. På grunn av de reduserte kliniske CR-ratene assosiert med TSEBT-doser < 30 Gy, foreslås det at kombinasjon av TSEBT 12 Gy med vorinostat vil føre til betydelig høyere fullstendig respons (CR), lengre tid til progresjon (TTP) og forbedret kvalitet av livet sammenlignet med TSEBT 12 Gy alene. Basert på den retrospektive studien og foreløpig erfaring i den pågående 12 Gy TSEBT-studien, antas det at 12 Gy er en tilstrekkelig dose for å oppnå klinisk meningsfulle resultater, og at vorinostaten kan øke sin kliniske effekt samtidig som den minimerer strålingsassosierte toksisiteter på grunn av den forkortede behandlingsvarighet.

Deltakerne er stratifisert etter MF-trinn som følger.

• Stadium IB: ~10 % hudinvolvering, med opptil 1000/mm3 klon+ Sezary-celler i blod.
• Stage IIA: Opptil 10 % hudinvolvering, med opptil 1000/mm3 klon+ Sezary-celler i blod og klinisk unormale perifere lymfeknuter.
• Stadium IIB: En eller flere svulster 1 cm i diameter, med opptil 1000/mm3 klon+ Sezary-celler i blod og klinisk unormale perifere lymfeknuter.
• Stadium IIIB: Hudirytem >80 % kroppsoverflate, med opptil 1000/mm3 klon+ Sezary-celler i blod og klinisk unormale perifere lymfeknuter.

For detaljert iscenesettelsesinformasjon, se Referanser: Olsen E, et al. Blod. 2007;110:1713-1722. PMID: 17540844