Pieniannoksinen (12 Gy) TSEBT+Vorinostat vs. pieniannoksinen TSEBT-monoterapia Mycosis Fungoidesissa

Vorinostaatti on histonideasetylaasi-inhibiittori (HDAC), joka on FDA:n hyväksymä mycosis fungoides (MF) -tautien hoitoon, ja se on osoittanut aktiivisuutta säteilylle herkistäjänä prekliinisissä tutkimuksissa. Erilaisten solulinjojen [glioblastoma multiforme (GBM), ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), melanooma] hoito on osoittanut, että esihoidolla vorinostaatilla oli merkittävä vaikutus säteilytappamiseen. Tämän vaikutuksen uskotaan olevan toissijainen useille mekanismeille, jotka voivat sisältää antiproliferatiivisen kasvun eston ja vaikutuksia DNA:n korjaukseen säteilylle altistumisen jälkeen. Histonideasetylaasi-inhibiittori, kuten vorinostaatti, voi toimia radioherkistäjänä moduloimalla yksi- ja kaksijuosteisten DNA-korjausproteiinien, kuten KU67, KU86, H2AX ja Rad50, ilmentymistä. Nämä DNA-korjausproteiinit ovat entsyymejä, jotka korjaavat säteilyn aiheuttamia vaurioita. Näiden DNA-korjausentsyymien vähenemisen uskotaan olevan tärkein herkistymismekanismi. Useiden ei-homologiseen päiden yhdistämisreittiin osallistuvien avainproteiinien alasäätelyn uskotaan synnyttävän G2/M-tarkistuspisteen salpauksen. Vorinostaatti voi myös aiheuttaa "avoimen kromatiinirakenteen", mikä lisää säteilyvaurioiden vaikutusta DNA:han. Tästä on esimerkkinä havainto, että on olemassa pitkittynyttä H2AX-fosforylaatiota ja H2AX-pesäkkeiden muodostumista. Tämän H2AX-pesäkkeiden pidentymisen tuottavan mekanismin uskotaan myötävaikuttavan säteilyn vaurioihin ja siten tappavaan vaikutukseen.

Vorinostaatin 2. vaiheen keskeisessä tutkimuksessa ilmoitettiin lähes 30 %:n kokonaisvaste. Mediaaniaika etenemiseen oli kaikkiaan 4,9 kuukautta ja 9,8 kuukautta MF-vaiheen IIB tai sitä korkeamman vasteen saaneilla. Sekä histoni- että ei-histoniproteiinien hyperasetyloinnin kautta vorinostaatin katsotaan kohdistavan kasvainten vastaista aktiivisuuttaan useiden mekanismien kautta, mukaan lukien solusyklin pysäyttäminen, apoptoosin induktio, reaktiivisten happilajien muodostuminen, solujen erilaistuminen ja angiogeneesin esto. Tärkeää on, että useat esikliiniset tutkimukset ovat raportoineet vorinostaatin mahdollisuudesta lisätä useiden erilaisten ihmisen kasvainsolulinjojen säteilyherkkyyttä. Vorinostaatin ja TSEBT:n yhdistelmän kliinisen kokeen tutkimisen järki ei johdu pelkästään niiden taustalla olevasta mahdollisesta synergiamekanismista, kuten aikaisemmat in vitro -tutkimukset ehdottivat, vaan myös yleisestä terapeuttisesta edusta, joka johtuu niiden ei-päällekkäisistä toksisuuksista.

Tuoreet tulokset vaiheen 1 annos-eskalaatiotutkimuksesta, jossa yhdistettiin palliatiivista lantion sädehoitoa (30 Gy 3 Gy:n fraktioissa 2 viikon aikana) ja vorinostaattia tutkimuksen osallistujilla, joilla oli histologisesti vahvistettu lantionsisäinen maha-suolisyöpä. Kuusitoista osallistujaa otettiin kohorteihin, joissa vorinostaatin annos kasvaa (100 mg, 200 mg, 300 mg ja 400 mg päivässä). Yleisimmät haittatapahtumat olivat 1. ja 2. asteen haittatapahtumat, joista yleisimpiä olivat väsymys ja maha-suolikanavat. Asteen 3 haittavaikutuksia olivat väsymys (n = 5), hyponatremia (n = 1), hypokalemia (n = 1) ja aknemainen ihottuma (n = 1). Näistä hoitoon liittyviä 3. asteen tapahtumia [eli annosta rajoittavia toksisuuksia (DLT)] havaittiin yhdellä kuudesta osallistujasta vorinostaatilla 300 mg päivässä (väsymys ja anoreksia) ja kahdella kuudesta osallistujasta 400 mg:n vuorokausiannoksella. Tämän seurauksena vorinostaatin suurimmaksi siedetyksi annokseksi yhdessä palliatiivisen sädehoidon kanssa määritettiin 300 mg päivässä. Tutkimuksessa todettiin, että vorinostaatti voidaan turvallisesti yhdistää lyhytaikaiseen palliatiiviseen sädehoitoon. On huomattava, että yhdistelmätutkimuksessa havaitut haittatapahtumat ovat päällekkäisiä pakkausselosteessa luetellun vorinostaatin toksisuusprofiilin kanssa.

Anekdoottinen kokemus potilaasta, joka epäonnistui normaalissa TSEBT-kunnossa, on merkityksellinen, ja se kuvataan tässä. Tämän potilaan ihovauriot etenivät kohti hänen TSEBT-jaksonsa jälkipuoliskoa, joten vorinostaatin käyttö aloitettiin ja se oli päällekkäinen TSEBT:n kanssa viimeisen 2 viikon aikana. Potilas kesti yhdistelmän hyvin ilman pahenevia ihoreaktioita ja hänen ihovaurionsa paranivat täysin. Vuoden seurannan jälkeen hänen ihonsa on edelleen täydellisessä remissiossa. Toinen potilas sai yhdistelmänä romidepsiinia, toista (HDAC) estäjää ja pieniannoksista (12 Gy) TSEBT:tä. Hänellä oli CR TSEBT:n lisäämisen jälkeen, kun taas hänen ihovaurionsa olivat vakaat pelkällä romidepsiinilla.

Prekliinisten, varhaisten kliinisten tietojen ja anekdoottisten kokemusten perusteella on odotettavissa, että vorinostaattia yhdessä TSEBT:n kanssa voidaan antaa turvallisesti ja se siedetään potilailla, joilla on MF. Lisäksi vaiheen 1–2 kliinisen tutkimuksen tunnustetuissa rajoissa tämä tutkimus voi antaa arvion vorinostaatin kasvaimia estävästä aktiivisuudesta yhdessä TSEBT:n kanssa potilailla, joilla on MF ja siten antaa meille mahdollisuuden arvioida vorinostaatti.

Tämä tutkimus on monikeskusvaiheinen 1-2, satunnaistettu, 2-haarainen tutkimus, jossa tutkitaan pelkän TSEBT 12 Gy:n tehoa vs. TSEBT 12 Gy + vorinostaatin tehoa. 12 Gy valittiin tähän tutkimukseen, koska se on tehokas nopeana massaa poistavana aineena (kokonaisvasteaste on lähes 100 % retrospektiivisessä tutkimuksessa ja meneillään olevassa kliinisessä tutkimuksessa) ja sitä voidaan antaa kätevästi 3 viikon ajan. Koska TSEBT:n < 30 Gy:n annoksiin liittyvät kliiniset CR-tiheydet ovat vähentyneet, ehdotetaan, että TSEBT 12 Gy:n yhdistäminen vorinostaatin kanssa johtaa merkittävästi korkeampiin täydelliseen vasteen (CR) määrään, pidempään etenemisaikaan (TTP) ja parempaan laatuun. verrattuna pelkästään TSEBT 12 Gy:ään. Retrospektiivisen tutkimuksen ja meneillään olevasta 12 Gy:n TSEBT-tutkimuksesta saatujen alustavien kokemusten perusteella oletetaan, että 12 Gy on riittävä annos kliinisesti merkittävien tulosten saavuttamiseksi ja että vorinostaatti voi parantaa sen kliinistä tehoa samalla minimoimalla lyhennetystä säteilystä johtuvaa toksisuutta. hoidon kesto.

Osallistujat ositetaan MF-vaiheen mukaan seuraavasti.

• Vaihe IB: ~10 % ihon osallistuminen, jopa 1000/mm3 klooni+ Sezary-soluja veressä.
• Vaihe IIA: Jopa 10 % ihovaurioita, jopa 1000/mm3 klooni+ Sezary-soluja veressä ja kliinisesti epänormaaleja perifeerisiä imusolmukkeita.
• Vaihe IIB: Yksi tai useampi kasvain, joiden halkaisija on 1 cm, jopa 1000/mm3 klooni + Sezary-soluja veressä ja kliinisesti epänormaaleja perifeerisiä imusolmukkeita.
• Vaihe IIIB: Ihon punoitus >80 % kehon pinta-alasta, jopa 1000/mm3 klooni+ Sezary-solut veressä ja kliinisesti epänormaalit perifeeriset imusolmukkeet.

Yksityiskohtaiset lavastustiedot, katso Viitteet: Olsen E, et al. Veri. 2007; 110:1713-1722. PMID: 17540844